【吳教恩醫師】晚期肺癌的續命關鍵！常用標靶藥物與機轉(下)

前言

肺癌之治療選擇會依據肺癌病理組織分類以及期別而有所不同，以最常見的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)而言，早期患者以手術切除為主，對於高風險的患者，在術後應考慮輔助性化療、標靶藥物治療、或是免疫治療，清除殘留癌細胞，降低復發率與改善存活率。局部晚期則可以考慮引導式化療，或考慮合併化療和放療。而晚期無法手術或第四期轉移性肺癌時則需要給予全身性藥物，包括化療、標靶藥物治療、免疫治療等，其中標靶藥物治療是依據腫瘤細胞的基因型變異與分子標記選擇合適的標靶治療。

一、肺癌的標靶治療過程

以肺腺癌為例，醫師為病患選擇標靶藥物時，會依據不同基因型變異的肺腺癌使用的標靶藥物會不一樣，因此會使用基因檢測確認可用藥物。使用標靶藥物的優點在於：藥物作用機轉特定，效果增加且較專一，副作用較輕微。但是標靶藥物的治療還是存在缺點，除了無法適用所有病人外，藥物使用一段時間後可能會產生抗藥性。當抗藥性產生後，醫師會再為病人重做一次基因檢測。當基因檢測結果出來，有幾項選擇：包含更換為新一代藥物、或者是換不同方案，如化學治療。而肺癌常使用的基因變異與標靶藥物，包含：

1.EGFR過度突變：目前使用之藥物為EGFR抑制劑，如：Gefitinib(艾瑞莎)、Erlotinib(得舒緩)、Afatinib(妥復克)、Dacomitinib(肺欣妥)、Osimertinib(泰格莎)等。

2.ALK基因重組：目前使用之藥物為ALK抑制劑，如：Crizotinib(截剋瘤)、 Ceritinib(立克癌)、Alectinib(安立適)、Brigatinib(癌能畢)、Lorlatinib(瘤利剋)等。

二、ALK藥物迭代

接著我們將目光聚焦在本文的重點藥物ALK抑制劑。ALK抑制劑主要可以分為三代。第一代ALK抑制劑截剋瘤(Crizotinib)是FDA第一個核准通過之ALK抑制劑。已經被證實對於有ALK基因變異之非小細胞癌有良好之效果[1]。

第二代ALK抑制劑則包含立克癌(Ceritinib)、安立適(Alectinib)以及癌能畢(Brigatinib)。這些第二代ALK抑制劑可以有效對付對於截剋瘤(Crizotinib)產生抗藥性之癌細胞，之後也被證實在第一線使用有更好的效果[2]。

可惜的是，不管是使用第一代或第二代ALK標靶藥物，使用一段時間還是會產生抗藥性，而其他的抗藥性，因此設計出了更強的第三代ALK抑制劑瘤利剋(Lorlatinib)，可以於第一代或第二代藥物治療後出現抗藥性時使用，目前也在第一線使用進行臨床試驗。

然而使用第三代ALK抑制劑後，癌細胞又再次產生抗藥性造成療效不佳時，治療方案會選擇其他種類之第二代ALK抑制劑，或是回歸至傳統化療藥物治療。

三、取得方式、保險申請

目前只要基因檢測出現ALK基因重組陽性，即可以申請健保給付。至於如何檢測，一般可以分為下列常用的檢測方式：一般檢測方式，即所謂的免疫化學組織染色，利用免疫學原理使用帶有螢光之抗體辨識細胞上對應抗原，偵測目標ALK抗原的存在，不過此種方式較難分辨出基因的變異。而臨床上則也建議使用次世代基因排序(NGS)，相較於傳統基因定序檢測，NGS可以同時間定序多種基因，也節省大量時間及成本。因為是直接定序基因，因此較能偵測出ALK基因變異，除了定序ALK基因外，也可以定序其他肺腺癌常見的基因變異，如：EGFR、ROS1、BRAF等。

目前在臨床選擇ALK抑制劑時，根據健保給付，目前主要先使用第二代ALK抑制劑，使用於ALK基因重組之晚期非小細胞癌治療；而第三代ALK抑制劑則用於在二代ALK藥治療中惡化，且併有腦轉移的病患。

能否在第一線使用第三代ALK抑制劑？雖然第三代ALK抑制劑雖然整體反應率及反應持續時間較一二代高，整體療效顯著，但是在有關ALK第三代抑制劑的第三期臨床試驗指出，第三代ALK抑制劑瘤利剋(Lorlatinib)的嚴重藥物不良事件發生率高於第一代ALK抑制劑Crizotinib(截剋瘤)。值得一提的是，使用瘤利剋(Lorlatinib)之中樞神經系統不良事件也比較高（如：認知功能障礙、情緒疾患以及焦慮等）[3]。因此未來是否能將第三代ALK抑制劑作為第一線藥物使用尚須更多數據研究。目前台灣建議使用於之前使用過第二代ALK抑制劑且出現腦轉移之肺癌病患。

口服標靶藥的療程不需要住院、開刀，雖然減輕了病患到院接受治療的心理壓力，但因為許多標靶藥品都屬於新興藥物，不屬於健保給付範圍。因此療程開始前，病患必須多留心各間商業保險的給付規則及申請方式。

四、延長餘命

拜現代精準醫學所賜，非小細胞癌病患在治療前可以透過基因篩檢的方式查看癌細胞是否有特定基因突變，若是有對應標靶藥物時，便能用來對付癌細胞，增加存活餘命。根據統計，具有ALK基因變異之病人使用ALK抑制劑的可以增加數年的中位數存活期(median overall survival)。[4]

總而言之，在晚期ALK基因突變之非小細胞癌患者可以使用第一線標靶藥物ALK抑制劑（如：安立適alectinib），使用一段時間後若產生抗藥性，則以第二線標靶藥物接續治療（如：瘤利剋lorlatinib）透過不同階段使用不同標靶藥物治療，可能增加整體平均壽命，並延緩腫瘤惡化速度。

目前已有大量藥廠、研究人員投入研發ALK抑制劑，因此治療藥物眾多，相關臨床試驗也正蓬勃進行並陸續傳出好的結果。面對ALK變異之肺癌，病患抱持樂觀與希望來接受治療。

參考文獻

1.Solomon, Benjamin J., et al. "First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer." N Engl j Med 371 (2014): 2167-2177.

2.Wu, Jingjing, John Savooji, and Delong Liu. "Second-and third-generation ALK inhibitors for non-small cell lung cancer." Journal of hematology & oncology 9.1 (2016): 1-7.

3.Shaw, Alice T., et al. “First-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer.” New England Journal of Medicine 383.21 (2020): 2018-2029.

4.Gainor, Justin F., et al. "Progression-Free and Overall Survival in ALK-Positive NSCLC Patients Treated with Sequential Crizotinib and CeritinibSequential Crizotinib and Ceritinib." Clinical cancer research 21.12 (2015): 2745-2752.