【吳教恩醫師】晚期肺癌的續命關鍵！常用標靶藥物與機轉(上)

前言

肺癌為國人十大癌症死因之首，不論在吸菸者抑或是不曾抽菸者身上都有可能罹患肺癌，臨床上將肺癌依照病理切片結果的不同分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌，對於非小細胞肺癌，又細分為肺腺癌，鱗狀上皮癌等，對於治療非小細胞肺癌的手段，除了根除性的手術切除、化學治療、放射治療、還有近期發展已經相當成熟的標靶治療及免疫治療。下文將會介紹非小細胞肺癌（特別是肺腺癌）標靶治療的機轉、使用對象、與健保的給付規定。

肺癌標靶藥物機轉

標靶治療與傳統化療相比最大的優點是可以專一性的攻擊癌細胞，由於化療是攻擊分裂快速的細胞，因此會同時傷害癌細胞與人體正常的組織，如：腸道表皮細胞、毛囊、甚至會抑制骨髓導致血球低下。然而，標靶治療是針對癌細胞上因基因變異產生的特有蛋白去辨識並專一性的去抑制，因此可以大幅降低病人的副作用。

常見的標靶治療標的有表皮生長因子受體（EGFR）突變、ALK基因重組、ROS1基因重組等等，這些標的都是在癌細胞上特有的表現，因此標靶治療可以有效且專一的抑制癌細胞。

正常細胞上，表皮生長因子受體（EGFR）在細胞膜上會結合表皮生長因子（EGF），並傳遞訊息至細胞核內導致細胞增生。若EGFR突變而產生變異，會導致細胞不受控制的大量增生，使這些增生的癌細胞形成腫瘤。因此，標靶治療中的EGFR抑制劑可以專一的針對表現異常EGFR的癌細胞去抑制，達到抗癌的效果。

EGFR抑制劑

第一代的EGFR抑制劑為艾瑞莎（Gefetinib）與得舒緩（Erlotinib），有許多臨床研究都指出對於有EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者，使用EGFR抑制劑的標靶治療比傳統化療有更長的疾病無惡化存活期，也就是對於治療癌症有更好的控制，也因為這個藥物的使用，讓晚期肺癌病患增加一年的中位數存活期。

然而，雖然剛開始使用第一代EGFR抑制劑有顯著的療效，卻有許多病患在後續的治療上產生抗藥性，研究發現許多有抗藥性患者的癌細胞產生了T790M的突變。T790M的突變可以使癌細胞躲過EFGR抑制劑的攻擊，因此在投予第一代EGFR抑制劑的治療後，篩選出了具抗藥性T790M突變的癌細胞，臨床上則會看到腫瘤的惡化。因此第二代的EGFR抑制劑希望藉由不可逆的抑制EGFR來克服抗藥性。

第二代的EGFR抑制劑為妥復克（Afatinib）與肺欣妥（Dacomitinib），臨床研究發現對於晚期非小細胞肺癌且過去以第一代標靶治療的病人，效果有限，無法有效控制第一代標靶藥物的抗藥性，但是和第一代的藥物相比，有更好的治療效果，更長的無惡化存活期，也是目前治療EGFR突變的選項。

雖然第二代EGFR抑制劑較第一代效果好，但因為其不可逆的抑制EGFR也造成了較大的副作用，如口角炎，腹瀉，皮膚疹，甲溝炎等。因此研發出第三代EGFR抑制劑希望可以針對T790M的突變並且同時不傷害沒有EGFR突變的正常細胞。

第三代的EGFR抑制劑為泰格莎（Osimertinib），它能以更高的專一性去抑制T790M的突變來解決對先前治療有抗藥性的癌細胞，臨床研究指出對於接受第一代或第二代EGFR抑制劑治療後疾病復發的患者中，有EGFR T790M突變的患者使用泰格莎能夠更有效的控制腫瘤並延長疾病無惡化存活期。後來也發現在第一線使用，遠優於第一代的EGFR抑制劑。

EGFR抑制劑的使用方式

標靶治療雖然能有效地針對癌細胞進行抑制，但是並非每個病人都能適用標靶治療。如上述作用機轉所言，EGFR抑制劑只能適用於有EGFR突變的癌細胞，因此非小細胞肺癌的病人在以標靶藥物治療前，須進行基因檢測以確定是否有EGFR突變。若有EGFR突變則預期標靶治療能有好的效果，但若基因檢測結果顯示並無EGFR突變，服用EGFR抑制劑則沒有效果。

基因檢測後若是用EGFR抑制劑治療癌症，即可以與醫師討論是否要現階段開始標靶治療，與要使用哪一代的EGFR抑制劑。臨床考量包括病人的身體情況、藥物的療效、副作用、亦有經濟成本的考量，因此如何選用標靶治療會依照情況的不同而有不同的選擇。

若使用第一代或第二代的EGFR抑制劑作為治療選擇，當病人因為抗藥性而有腫瘤惡化的情形時，若有T790M突變，可以改用第三代的EGFR抑制劑泰格莎進行標靶治療。倘若使用第三代的泰格莎後依然出現抗藥性，則只能夠換成使用傳統化療，或依照基因檢測的結果，來決定改以其他種的標靶來治療癌症。

EGFR抑制劑健保給付條件

根據健保給付規定，第一代和第二代EGFR抑制劑可以做為具有EGFR基因突變之晚期（第ⅢB、ⅢC 或第Ⅳ期）肺腺癌的第一線治療。其中第一代之艾瑞莎、得舒緩，和第二代之妥復克三者彼此間不能併用或互換，只能擇一使用；而第二代的肺欣妥除了需附上更嚴謹的基因突變報告（第19外顯子缺失、第21外顯子 L858R 點突變）之外，健保也根據過去臨床研究的結果，只給付於沒有腦部轉移的肺腺癌病人。

第三代的EGFR抑制劑泰格莎的健保給付情況有兩種，一是經由基因檢測確認有第19外顯子缺失且出現腦轉移的病患，可以做為第一線治療選擇；二是經由第一代和第二代的治療後出現抗藥性，且經基因檢測驗得具有T790M基因突變之患者，可以做為第二線治療使用。

在以上健保規定之外要使用標靶藥物，則需要自費使用。如沒有腦轉移的病患，雖然臨床研究中也有較好的無惡化存活率，但是無法在第一線申請健保使用泰格莎這個第三代的藥物。

標靶治療之療效

對於晚期肺癌的病患而言，進行手術切除並不能根除性治癒癌症，因此化學治療與標靶治療的選擇與效果是抗癌的關鍵。基因檢測對於非小細胞肺癌的患者來說相當重要，報告的結果將會決定能否以標靶進行治療，其中更細項的突變位置也會決定標靶治療的選擇與是否有第二線的治療。標靶治療能使晚期非小細胞肺癌病患的平均存活期延長至3-5年，相比單純化學治療之平均存活期為一年有顯著的增長，是抗癌治療的一大進步。

Reference:

1.Zhang, Haijun. “Three generations of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors developed to revolutionize the therapy of lung cancer.” Drug design, development and therapy vol. 10 3867-3872. 24 Nov. 2016, doi:10.2147/DDDT.S119162

2.O'Leary, Connor et al. “Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC).” Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) vol. 13,10 273. 25 Sep. 2020, doi:10.3390/ph13100273

3.全民健康保險藥物給付項目及支付標準 第九節 抗癌瘤藥物

4.Aguilar, Alfredo et al. “Impact of Targeted Therapy on the Survival of Patients With Advanced-Stage Non-small Cell Lung Cancer in Oncosalud - AUNA.” Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center vol. 29 (2022): 10732748211068637. doi:10.1177/10732748211068637