【周則中醫師】乳癌治療Part 2：藥物與放射線療法

做化療與電療是把逃出乳房之外的腫瘤細胞殺到乾淨。

為什麼會得癌症？就是身體免疫力已經無力清理癌變的細胞。未來可能會發展出專門針對乳癌細胞的免疫療法、萬能的癌症疫苗，甚至是能治療一切、提升免疫力的神藥。

只是現在這些都還沒有準備好。

醫師的本分是盡可能了解疾病，並用目前最有證據的方式治療求醫者。相信也許有特例，我也一直相信我很幸運，但是做好準備總是有必要的。

前面提到手術治療，讓我們進一步了解接下來藥物與放射療法能怎麼做：

藥物

乳癌藥物治療分為三種。

荷爾蒙療法

標靶藥物療法

傳統化學療法

醫師會參考切下來的組織病理學報告來選擇有效的療法。這三種療法可以合併使用，能達到更好的效果。

化療可以選擇在手術後做（輔助性化療 adjuvant chemotherapy）也可以在手術前做（前導性化療 neoadjuvant chemotherapy）。

第二期在手術切完後做輔助化療即可，原因是先打化療再切可能會找不到原本的腫瘤。第三期的患者目前大多會選擇在手術前做前導性化療，把腫瘤打小再切。

如果是已罹患乳癌的高危險群[1]，在身體狀況許可下，醫師大多會採取更積極的治療方式。

[1]乳癌高危險群：患病年紀輕（≤35歲）、有家族史（媽媽、姐妹、女兒）、腫瘤分化型態差、基因檢測復發率較高（Oncotype DX recurrence score>31）、淋巴浸潤程度高等等...。

讓我們分別就三種藥物療法做介紹：

荷爾蒙療法

乳腺上皮受到荷爾蒙刺激就會生長，而乳癌細胞又來自於乳腺的上皮細胞。所以，乳癌組織裡只要檢測到有荷爾蒙受體（estrogen receptor, ER; progesterone receptor, PR） 陽性，就應該使用荷爾蒙療法。

荷爾蒙療法就是使用泰莫西芬（Tamoxifen） 或是 芳香環酶抑制劑（aromatase inhibitor） 治療五年。

五年後呢？

五年後再評估是否要繼續，繼續使用荷爾蒙療法兩年（5+2）與再使用五年（5+5）的復發率差不多，整體存活率則是有沒有繼續使用都一樣。

治療方式分為「停經前」與「停經後」：

停經前優先使用tamoxifen，高危險群可以使用卵巢抑制療法（ovarian suppression therapy），此時我們會使用柳菩林（leuprorelin; Leuplin Depot），柳菩林是一種長效型性腺激素釋放素促進劑(gonadotropin-releasing hormone agonists; GnRHa)，高劑量給予能抑制卵巢功能，抑制之後就等同停經後，此時再給AI，因為停經前婦女單用AI反而可能會重新活化卵巢。若不想使用藥物抑制卵巢，可選擇卵巢切除手術或骨盆放射線療法。

停經後使用AI的效果勝過tamoxifen，但考慮每個人對不同藥物副作用[2]不同，可以先使用AI，若無法忍受再用tamoxifen。

[2]副作用：症狀類似停經，例如熱潮紅、失眠，tamoxifen會有陰道異常分泌物、月經不規則、子宮與內膜癌、血栓等；AI則主要是骨質流失與關節痛，AI造成的骨質流失多會合併使用抗骨質疏鬆藥物。

泰莫西芬 Tamoxifen

為選擇性雌激素受體調節物（Selective estrogen receptor modulators; SERMs），可以看做是給ER+用的標靶療法。

這個藥經過肝臟轉換後就會去佔雌激素受體的位，讓雌激素無法發揮作用。如果有在吃抗憂鬱藥（Selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRIs; Serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRIs）就會使這個藥比較沒用。

芳香環酶抑制劑 Aromatase inhibitors; AIs 

芳香環轉化酶（aromatase）是抑制將體內雄性激素轉換為雌激素的酵素。停經後女性的卵巢不再產生激素，體內的雌激素大多經由這個方式轉換而來。使用AI抑制之後，便可以將體內雌激素的濃度進一步再降低。AIs分為兩類：

非固醇類：Anastrozole（安美達 Arimidex、安納柔 Anazo）、Letrozole（復乳納Femara）

固醇類：Exemestane（諾曼癌素 Aromasin）

目前這三種的效果幾乎一樣。其中，固醇類為不可逆抑制。

標靶療法

如果有一種藥物能直接打到乳癌細胞，不會傷到其他地方，是不是很好？

大約有20%左右的乳癌會被檢測出有「人類表皮生長因子受體 2」(human epidermal growth factor receptor 2; Her2）過度表現。這時候就可以使用賀癌平（Trastuzumab; Herceptin®）一年。

以往有「Her2過度表現」這個基因型的乳癌因為生長較快，患者存活率較差。現在有標靶療法讓存活率完全翻盤，反而變成是有Her2比較好。使用單株抗體治療的副作用[3]也低，算是不幸中的大幸。

另外，有淋巴轉移的Her2+或是腫瘤大小超過2公分以上的患者可以再加用賀疾妥（Pertuzumab; Perjeta®)。雖然賀疾妥與賀癌平同樣是針對有Her2表現的乳癌之單株抗體，但還是有些許幫助。

[3]賀癌平的副作用有：發燒、寒顫、少數會有心臟問題，所以使用的賀癌平的患者理想情況下每三個月可以安排心臟超音波。

傳統化療

藥物治療裡最重要的角色。這類藥物的原理是針對全身「生長快速」的細胞做毒殺抑制，進而使腫瘤細胞凋亡。

大多副作用[5]皆可逆，治療效益絕對大於疾病危害。坦白說，可能是化療能提升存活數據，乳癌的化療越打越強。考慮很多，不如和您的醫師討論不同的配方組合以及優缺點吧！

[5]副作用

落髮 所有乳癌化療配方都會導致不同程度落髮

粘膜炎 Fluorouracil會嘴破

小紅莓、紫杉醇會讓指甲變色、變脆

噁心嘔吐 小紅莓+cyclophosphamide 致吐性高 紫杉醇或白金類較不吐

肥胖 可能是細胞不生長、多餘能量堆積

心臟毒性 小紅莓可能有心毒性，與自由基有關

末梢神經炎 手麻腳麻

停經 Cyclophosphamide 最易致停經 但可能恢復

能不打化療嗎？

所有的第二期乳癌患者都建議使用化療，如果腫瘤是第一期且低危險性[6]的病人則不一定需要打。

[6]低危險群乳癌患者：腫瘤沒有特別基因型、腫瘤小於1公分、沒有淋巴轉移、病理組織沒有特別惡性。

針對Her2+的患者，目前0.5公分以上就建議要打，<2公分以下沒有淋巴轉移的第一期患者可以單用汰癌勝（paclitaxel; Taxol® 太平洋紫杉醇)配合賀癌平，不用吃全餐。

針對ER+且Her2-的第一期患者，可以使用OncotypeDX®安可待 21-gene recurrence score (RS)評分，作為是否要做化療的參考。

針對ER-、PR-、Her2-的「三陰」乳癌(triple-negative breast cancer; TNBC)，>0.5公分可能就得吃全餐了。

手術完多久可以開始化療呢？

前面提到，手術完之後的化療稱為輔助性化療 （adjuvant chemotherapy）。術後化療約手術後一個月到一個半月開始。前導性化療（neoadjuvant chemotherapy）與輔助性化療（adjuvant chemotherapy）使用的配方大致相同。

什麼是目前最常用的配方？

目前第二、三期大多醫師的首選配方[7]是小紅莓（doxorubicin） 加癌德星（cyclophosphamide），再做汰癌勝（paclitaxel） ，其中汰癌勝可以用剋癌易（docetaxel; Taxotere® 歐洲紫杉醇）代替。這個配方特別會使用在沒有Her2 receptor的高危險群上。因為沒有標靶可以用。

部分化療藥劑有較新劑型供選擇，例如「微脂體小紅莓」力得微 （liposomal-doxorubicin; Lipo-Dox®）或「白蛋白紫杉醇」亞伯杉（albumin-bound formulation of paclitaxel; Abraxane®）等，能減少化療藥劑帶來的副作用。

[7]AC-T(三週一次，共打四次)

A: 小紅莓 Doxorubicin（為Anthracycline類藥物） 

干擾細胞分裂時DNA與RNA的合成。造成心臟毒性則是因為小紅莓會在體內產生自由基，使身體氧化壓力增加。間接使心肌細胞病變，心臟纖維化變薄，收縮力減弱。副作用：噁心嘔吐、嗜中性球減少、粘膜炎、手足症候群等。

C: 癌德星 Cyclophosphamide; Endoxan® 

減少DNA合成，同時有免疫調節劑的功能。必須先由肝臟代謝後才能產生活性。副作用：骨髓抑制、暫時停經等。

T: 紫杉醇 Taxane 

干擾細胞合成時微管（microtubule）代謝過程，使細胞被卡在分裂的路上。副作用：水腫、骨髓抑制（嗜中性球減少、貧血、血小板減少）血球最低點大約在一週、周邊神經病變（手腳麻、肌肉痠痛）、粘膜炎等。

小紅莓非常有效，但有潛在心毒性。在早期低危險性的乳癌，或是心臟不好的人，可以合理選用不含小紅莓的化療配方，例如：docetaxel ＋ cyclophosphamide (TC)。

其他還有docetaxel + carboplatin或cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil (CMF)。

兩週打一次AC-T大約有20%的機率會低白血球，如果打算兩週打一次ACT或是之前白血球曾低過，可以先打G-CSF（白血球生長因子）預防。

如果已經有遠端轉移了呢？是不是就不用治療了？

有遠端轉移就是第四期，目前第四期患者的治療方針是以增長壽命、減緩症狀為主。此時醫師會給予不同的配方或濃度，稱為緩和性化療（palliative chemotherapy）。緩和性化療能減緩疾病帶來的症狀，例如：骨頭痛、頭痛與黃疸，進而提升生活品質。

除了化療藥物之外，還能配合其他藥物，例如：骨頭方面可以使用「雙磷酸鹽」避免轉移。其他像是免疫療法 Anti-PDL1 antibody (Atezolizumab; Tecentriq®癌自禦)配合亞伯杉證實能延長第四期三陰乳癌(triple-negative breast cancer; TNBC)PD-L1+這個群體的患者近一年的壽命。(median overall survival HR 25.0 months vs. 15.5 months)[8]。

在嚴重ER+乳癌患者除了使用荷爾蒙療法還可以加上CDK 4/6 inhibitor或是mTOR inhibitor，來延長壽命。

[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809615

放射線療法

俗稱電療，是高能量X光（一週連續五天，照六到七週），只要做「乳房保留術」（BCS）就要照，若懷疑可能有胸壁或是腋下淋巴轉移，無論是不是做BCS都應該做。

回診

治療完成後的前三年每三個月到半年，第四五年每半年到一年，第六年之後每年回診。