【周則中醫師】乳癌治療Part 2:藥物與放射線療法

文:周則中 衛生福利部台北醫院外科醫師


做化療與電療是把逃出乳房之外的腫瘤細胞殺到乾淨。

為什麼會得癌症?就是身體免疫力已經無力清理癌變的細胞。未來可能會發展出專門針對乳癌細胞的免疫療法、萬能的癌症疫苗,甚至是能治療一切、提升免疫力的神藥。

只是現在這些都還沒有準備好。

醫師的本分是盡可能了解疾病,並用目前最有證據的方式治療求醫者。相信也許有特例,我也一直相信我很幸運,但是做好準備總是有必要的。


前面提到手術治療,讓我們進一步了解接下來藥物與放射療法能怎麼做:

藥物

乳癌藥物治療分為三種。

荷爾蒙療法

標靶藥物療法

傳統化學療法

醫師會參考切下來的組織病理學報告來選擇有效的療法。這三種療法可以合併使用,能達到更好的效果。


化療可以選擇在手術後做(輔助性化療 adjuvant chemotherapy)也可以在手術前做(前導性化療 neoadjuvant chemotherapy)。

第二期在手術切完後做輔助化療即可,原因是先打化療再切可能會找不到原本的腫瘤。第三期的患者目前大多會選擇在手術前做前導性化療,把腫瘤打小再切。

如果是已罹患乳癌的高危險群[1],在身體狀況許可下,醫師大多會採取更積極的治療方式。

[1]乳癌高危險群:患病年紀輕(≤35歲)、有家族史(媽媽、姐妹、女兒)、腫瘤分化型態差、基因檢測復發率較高(Oncotype DX recurrence score>31)、淋巴浸潤程度高等等...。

讓我們分別就三種藥物療法做介紹:


-荷爾蒙療法

乳腺上皮受到荷爾蒙刺激就會生長,而乳癌細胞又來自於乳腺的上皮細胞。所以,乳癌組織裡只要檢測到有荷爾蒙受體(estrogen receptor, ER; progesterone receptor, PR) 陽性,就應該使用荷爾蒙療法

荷爾蒙療法就是使用泰莫西芬(Tamoxifen) 或是 芳香環酶抑制劑(aromatase inhibitor) 治療五年。


五年後呢?

五年後再評估是否要繼續,繼續使用荷爾蒙療法兩年(5+2)與再使用五年(5+5)的復發率差不多,整體存活率則是有沒有繼續使用都一樣。


治療方式分為「停經前」與「停經後」:

停經前優先使用tamoxifen,高危險群可以使用卵巢抑制療法(ovarian suppression therapy),此時我們會使用柳菩林(leuprorelin; Leuplin Depot),柳菩林是一種長效型性腺激素釋放素促進劑(gonadotropin-releasing hormone agonists; GnRHa),高劑量給予能抑制卵巢功能,抑制之後就等同停經後,此時再給AI,因為停經前婦女單用AI反而可能會重新活化卵巢。若不想使用藥物抑制卵巢,可選擇卵巢切除手術或骨盆放射線療法。

停經後使用AI的效果勝過tamoxifen,但考慮每個人對不同藥物副作用[2]不同,可以先使用AI,若無法忍受再用tamoxifen。

[2]副作用:症狀類似停經,例如熱潮紅、失眠,tamoxifen會有陰道異常分泌物、月經不規則、子宮與內膜癌、血栓等;AI則主要是骨質流失與關節痛,AI造成的骨質流失多會合併使用抗骨質疏鬆藥物。


泰莫西芬 Tamoxifen

為選擇性雌激素受體調節物(Selective estrogen receptor modulators; SERMs),可以看做是給ER+用的標靶療法。

這個藥經過肝臟轉換後就會去佔雌激素受體的位,讓雌激素無法發揮作用。如果有在吃抗憂鬱藥(Selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRIs; Serotonin and norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRIs)就會使這個藥比較沒用。


芳香環酶抑制劑 Aromatase inhibitors; AIs 

芳香環轉化酶(aromatase)是抑制將體內雄性激素轉換為雌激素的酵素。停經後女性的卵巢不再產生激素,體內的雌激素大多經由這個方式轉換而來。使用AI抑制之後,便可以將體內雌激素的濃度進一步再降低。AIs分為兩類:

非固醇類:Anastrozole(安美達 Arimidex、安納柔 Anazo)、Letrozole(復乳納Femara)

固醇類:Exemestane(諾曼癌素 Aromasin)

目前這三種的效果幾乎一樣。其中,固醇類為不可逆抑制。


-標靶療法

如果有一種藥物能直接打到乳癌細胞,不會傷到其他地方,是不是很好?

大約有20%左右的乳癌會被檢測出有「人類表皮生長因子受體 2」(human epidermal growth factor receptor 2; Her2)過度表現。這時候就可以使用賀癌平(Trastuzumab; Herceptin®)一年。

以往有「Her2過度表現」這個基因型的乳癌因為生長較快,患者存活率較差。現在有標靶療法讓存活率完全翻盤,反而變成是有Her2比較好。使用單株抗體治療的副作用[3]也低,算是不幸中的大幸。

另外,有淋巴轉移的Her2+或是腫瘤大小超過2公分以上的患者可以再加用賀疾妥(Pertuzumab; Perjeta®)。雖然賀疾妥與賀癌平同樣是針對有Her2表現的乳癌之單株抗體,但還是有些許幫助。

[3]賀癌平的副作用有:發燒、寒顫、少數會有心臟問題,所以使用的賀癌平的患者理想情況下每三個月可以安排心臟超音波。

 

-傳統化療

藥物治療裡最重要的角色。這類藥物的原理是針對全身「生長快速」的細胞做毒殺抑制,進而使腫瘤細胞凋亡。

大多副作用[5]皆可逆,治療效益絕對大於疾病危害。坦白說,可能是化療能提升存活數據,乳癌的化療越打越強。考慮很多,不如和您的醫師討論不同的配方組合以及優缺點吧!

[5]副作用

落髮 所有乳癌化療配方都會導致不同程度落髮

粘膜炎 Fluorouracil會嘴破

小紅莓、紫杉醇會讓指甲變色、變脆

噁心嘔吐 小紅莓+cyclophosphamide 致吐性高 紫杉醇或白金類較不吐

肥胖 可能是細胞不生長、多餘能量堆積

心臟毒性 小紅莓可能有心毒性,與自由基有關

末梢神經炎 手麻腳麻

停經 Cyclophosphamide 最易致停經 但可能恢復


能不打化療嗎?

所有的第二期乳癌患者都建議使用化療,如果腫瘤是第一期且低危險性[6]的病人則不一定需要打。

[6]低危險群乳癌患者:腫瘤沒有特別基因型、腫瘤小於1公分、沒有淋巴轉移、病理組織沒有特別惡性。

針對Her2+的患者,目前0.5公分以上就建議要打,<2公分以下沒有淋巴轉移的第一期患者可以單用汰癌勝(paclitaxel; Taxol® 太平洋紫杉醇)配合賀癌平,不用吃全餐。

針對ER+且Her2-的第一期患者,可以使用OncotypeDX®安可待 21-gene recurrence score (RS)評分,作為是否要做化療的參考。

針對ER-、PR-、Her2-的「三陰」乳癌(triple-negative breast cancer; TNBC),>0.5公分可能就得吃全餐了。


手術完多久可以開始化療呢?

前面提到,手術完之後的化療稱為輔助性化療 (adjuvant chemotherapy)。術後化療約手術後一個月到一個半月開始。前導性化療(neoadjuvant chemotherapy)與輔助性化療(adjuvant chemotherapy)使用的配方大致相同。


什麼是目前最常用的配方?

目前第二、三期大多醫師的首選配方[7]是小紅莓(doxorubicin) 加癌德星(cyclophosphamide),再做汰癌勝(paclitaxel) ,其中汰癌勝可以用剋癌易(docetaxel; Taxotere® 歐洲紫杉醇)代替。這個配方特別會使用在沒有Her2 receptor的高危險群上。因為沒有標靶可以用。

部分化療藥劑有較新劑型供選擇,例如「微脂體小紅莓」力得微 (liposomal-doxorubicin; Lipo-Dox®)或「白蛋白紫杉醇」亞伯杉(albumin-bound formulation of paclitaxel; Abraxane®)等,能減少化療藥劑帶來的副作用。

[7]AC-T(三週一次,共打四次)

 

A: 小紅莓 Doxorubicin(為Anthracycline類藥物) 

干擾細胞分裂時DNA與RNA的合成。造成心臟毒性則是因為小紅莓會在體內產生自由基,使身體氧化壓力增加。間接使心肌細胞病變,心臟纖維化變薄,收縮力減弱。副作用:噁心嘔吐、嗜中性球減少、粘膜炎、手足症候群等。

C: 癌德星 Cyclophosphamide; Endoxan® 

減少DNA合成,同時有免疫調節劑的功能。必須先由肝臟代謝後才能產生活性。副作用:骨髓抑制、暫時停經等。

T: 紫杉醇 Taxane 

干擾細胞合成時微管(microtubule)代謝過程,使細胞被卡在分裂的路上。副作用:水腫、骨髓抑制(嗜中性球減少、貧血、血小板減少)血球最低點大約在一週、周邊神經病變(手腳麻、肌肉痠痛)、粘膜炎等。

小紅莓非常有效,但有潛在心毒性。在早期低危險性的乳癌,或是心臟不好的人,可以合理選用不含小紅莓的化療配方,例如:docetaxel + cyclophosphamide (TC)。

其他還有docetaxel + carboplatin或cyclophosphamide + methotrexate + fluorouracil (CMF)。

兩週打一次AC-T大約有20%的機率會低白血球,如果打算兩週打一次ACT或是之前白血球曾低過,可以先打G-CSF(白血球生長因子)預防。

 

如果已經有遠端轉移了呢?是不是就不用治療了?

有遠端轉移就是第四期,目前第四期患者的治療方針是以增長壽命、減緩症狀為主。此時醫師會給予不同的配方或濃度,稱為緩和性化療(palliative chemotherapy)。緩和性化療能減緩疾病帶來的症狀,例如:骨頭痛、頭痛與黃疸,進而提升生活品質。

除了化療藥物之外,還能配合其他藥物,例如:骨頭方面可以使用「雙磷酸鹽」避免轉移。其他像是免疫療法 Anti-PDL1 antibody (Atezolizumab; Tecentriq®癌自禦)配合亞伯杉證實能延長第四期三陰乳癌(triple-negative breast cancer; TNBC)PD-L1+這個群體的患者近一年的壽命。(median overall survival HR 25.0 months vs. 15.5 months)[8]。

在嚴重ER+乳癌患者除了使用荷爾蒙療法還可以加上CDK 4/6 inhibitor或是mTOR inhibitor,來延長壽命。

[8] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1809615


放射線療法

俗稱電療,是高能量X光(一週連續五天,照六到七週),只要做「乳房保留術」(BCS)就要照,若懷疑可能有胸壁或是腋下淋巴轉移,無論是不是做BCS都應該做。

回診

治療完成後的前三年每三個月到半年,第四五年每半年到一年,第六年之後每年回診。

 

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