【大象醫師-周維薪】更年期不緊張，顧好「肌、骨、腦」 許你一個精彩美麗的人生下半場

人的需求是真的會改變的，我在診間看的女性朋友的年紀，縱貫了從二十初頭到八十多歲，從原本追求經期正常、體態苗條勻稱，到備孕成功。縱然目前醫學美容盛行，但我也發現在五六十歲後的女性，雖然不改人的愛美天性，但會更加在意著「自在」與「舒服」，能夠擁有自己的社交圈外，更能夠想去哪就隨時出發、能夠擁有清明的思緒、能夠持續工作感受自身價值。

而「更年期」三個字，是許多診間女人失序與畏懼的字眼，但在我看來，這段可能長達五至十年的歲月，其實是一種祝福，只要調節得當，妳也可以優雅、從容地步入人生下半場。

而要如何保持能跑、能跳、能有一顆清醒的腦袋，就讓我們從接下來看下去。

更年期抗衰第一步驟 : 維持肌肉跟抗衰大大有關

記住這句簡單的話「肌肉就是妳的長壽器官」，維持肌肉基本就是抗衰老最基本的前置作業 : 妳的肌肉量越穩、肌力越好，身體的代謝年齡就越輕。

首先最基本的是，肌肉是維持基礎代謝量最重要的腳色，尤其骨骼肌的重量幫助妳攝取了超過一半飯後的葡萄糖，

而且肌肉的功能遠不只如此，運動中它會分泌鳶尾素(Irisin)、腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF）等訊號，幫助身體維持了適度的抗發炎狀態，而近年來越來越夯的鳶尾素，除了可以改善醣類代謝、促進脂肪燃燒之外，也對心血管有所幫助，是著名的「抗衰老荷爾蒙」之一，有越來越多研究發現鳶尾素、BDNF等因子，是預防腦中斑塊成型、減少阿茲海默症形成的重要推手。

還沒完，以功能醫學的觀點來看，許多慢性疲倦的問題其實都是跟粒線體失能有關，許多醣類代謝異常跟老化都來自於粒線體功能的下降，我在門診常常被問關於該如何提升粒線體功能，其實最簡單也最基本的就是「提升肌肉量」，因為肌肉可以藉由PGC-1α，全名是過氧化物酶體增殖物活化受體γ輔激活物1-α (Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α)等媒介來幫助粒線體再生且提升質量。

更年期後肌肉遇到的危機 : 

當更年期到來的時候，體內的雌激素逐漸下降，這大大影響了肌肉的「生成」跟「修復」。因為雌激素會刺激肌肉中的衛星細胞(Satellite cell)活化，而衛星細胞就是負責在肌纖維上負責肌肉再生跟修復的關鍵細胞；同時雌激素也會負責藉由GLUT4這個通道蛋白，讓我們可以把碳水帶進細胞內吸收、生成肌肉；此外雌激素也會下調一個阻止我們體內生成肌肉的天然煞車系統「肌肉生長抑制素(Myostatin)」。綜合言之，雌激素是女性維持肌肉的重要幫手，當更年期來臨的時候，光是要維持肌肉的困難度就已經上調了一個檔次。

同時間，更年期同步帶來的是月經逐漸不規則，而真正的意涵其實是「排卵能力」下降所造成的「黃體素不足」。黃體素在人體中是負責肌肉的蛋白質合成的關鍵，而且其實更年期不只是雌激素下降，是連雄性素等男性荷爾蒙都逐漸降低，這更加深了維持肌肉的難度。

而我一再倡導要留住肌肉的一個關鍵原因，就在於肌肉是我們體內儲存「胺基酸」的重要銀行，包含像是麩醯胺酸(Glutamine)等負責修復黏膜專用的胺基酸都儲藏在肌肉內。在妳面對壓力、感染、手術等狀況時，肌肉能夠有餘裕支援妳的免疫與修復，等於是身體遇到災害時的最後一塊救命稻草，超級重要！

肌肉不足該檢查些什麼？

肌少症(Sarcopenia) : 妳是否容易累、餐後想睡且感覺體力變差？妳絕對要先想要自己是否有「肌少症」，首先妳能做的，是先幫我們填寫好SARC-F問卷，若總分小於等於四分就建議做進一步的檢查，包含是否握力女生小於18公斤、四肢肌肉量少於5.4公斤/平方米或是六公尺的步行測試小於等於「一秒一公尺」。

而在家最簡單就可以做的，就是量測妳的小腿圍是否小於33公分，量測的重點在於要除去腿部衣物且採正坐姿，雙腿自然踩地同時小腿跟大腿呈現90度，接著用皮尺量測最粗的部位。若男性小於34公分；女性小於33公分，就是肌少症的高危險族群！

這邊要特別提醒，在有肌少症之前，妳會先經歷「力弱症(Dynapenia)」，一種肌肉量不變但握力下降的時期，若能在這個時期開始訓練並矯正，是有超過八成的機會可以不要進入肌少症的，因為肌少症的下一個階段，就是我們最害怕的「失能(Disability)」了。

2. 維生素D濃度 : 維生素D的受體VDR跟體內的酵素「1-α-羥基化酶(1-α hydroxylase)」不只跟骨頭的形成有關，也同時影響肌纖維的維持跟收縮。最簡單的檢驗就是確定體內的25(OH)D是至少在30奈克/毫升以上且血鈣濃度正常。

3. 全套代謝檢查 : 這是偏向於功能醫學的檢測，主要是看妳體內的空腹乳酸、丙酮酸跟電子傳遞鏈中是否遇到阻礙，讓我們可以評估妳的肌肉生長困難，是能量在哪一個階段的代謝或吸收有問題。同時還可以藉由這個測驗間接評估你的抗氧化狀態是否不足，讓我們知道妳是否是運動後的休息都不夠，其實反而是需要減少訓練量免得過猶不及。

4. 胺基酸分析 : 透過胺基酸檢測，可評估飲食中蛋白質攝取與吸收是否充足且均衡。若體內胺基酸比例失衡，可能反映蛋白質不足、利用不良、腸胃道消化吸收問題、慢性發炎、解毒與能量代謝受影響，並可能與慢性疲勞、心血管風險、情緒與注意力問題、神經發展障礙、荷爾蒙調節與免疫功能等狀況相關。醫師可依個別檢測結果，制定個人化的營養與胺基酸補充策略，並搭配飲食與生活型態調整。

5. 甲狀腺全套檢測 : 包含促甲狀腺素TSH、游離四碘甲狀腺素FT4、游離三碘甲狀腺素，這些都是肌肉蛋白質生成(Muscle Protein Synthesis)的重要步驟。更多細節請參照「橋本氏甲狀腺炎」中的甲狀腺介紹。

6. 女性荷爾蒙全套檢測 : 這是最基礎也最重要的檢測，因為更年期雖然橫跨五到十年，但這段期間的荷爾蒙變化其實很巨大，我們需要這詳細的檢測結果搭配症狀，來幫你做好量身訂製的治療、抗衰方案。

該怎麼做來改善 :

1.高強度間歇性有氧 : 根據觀察性研究，若要藉由PGC-1α來維持或提升肌肉量，可以先從高強度的間歇運動HIIT開始，主要的目的是「提升粒線體能力」，可以從最大心跳速率HRmax的80%作為目標，舉例妳50歲那就是(220-50)X80%=136下的心跳，每一組持續三到五分鐘，接著以HRmax的60-70%三分鐘作為休息，持續四到五組，且每周練兩次。每周的總時長可以抓在30-50分鐘，但需要搭配妳當下的體力跟關節狀況做評估，建議找專業教練協助妳。

2.肌酸(Creatine) : 你可以把它想像成肌肉的能量棒，肌酸可以在肌肉內轉換成為磷酸肌酸(Phosphocreatine)，在妳的肌肉面對高張力的收縮時快速補充能量，提高妳的訓練輸出與總量。同時它也能輔助肌肉細胞進行水合作用，就是幫助水分子進入細胞和細胞間質，以維持細胞功能、調節新陳代謝並運輸養分及體內代謝廢物。同時提升mTOR來讓身體傾向於合成而非分解，算是運動健人都知道的常見補充品。建議劑量在阻力訓練後可以3-5克，可以搭配其他碳水跟高蛋白一起服用，特別適合握力下降、素食且蛋白質攝取不足者使用。

3.小檗鹼(Berberine) : 俗稱黃連素，市面上也常有黃連萃取物之稱，其實要的就是裡面小檗鹼的成分。隨著更年期雌激素下降，女性體內AMPK所致的醣類吸收能力也逐漸下滑，而小檗鹼就是能夠重新提升AMPK的能力，進而改善葡萄糖攝取、脂肪酸氧化；同時若妳本身有胰島素阻抗或是慢性發炎等症狀，小檗鹼也能夠調節胰島素阻抗對肌肉蛋白質生成的能力。此外，小檗鹼也有輔助腸胃道製造抗發炎的短鏈脂肪酸的能力，建議一次500毫克飯後使用，最高一天可以到1000-1500毫克，但以我個人使用經驗，建議從低劑量開始使用。是個輔助運動跟肌耐力的好幫手！

Q : 市面上常見中鏈脂肪酸BCAA，我該補充嗎?

A : 先說結論，可以考慮補充，但並非每個人都需要。BCAA中的成分為亮氨酸(Leucine)、異亮氨酸(Isoleucine)、纈氨酸(Valine)，是我們體內無法合成的必需胺基酸，重點在於亮氨酸可直接啟動mTOR等啟動肌肉蛋白生合成的路徑。比較適合在運動前吃不下東西、或是運動中作為補充之用，如果可以的話還是建議食物中有的完整蛋白，或是吃乳清等為較適合的補充方式。

最後，我們女性的肌肉量目標可以抓在ASMI ≥ 6.0公斤/米平方，至少保留一些空間不要進入肌少症，四肢骨骼肌質量指數(appendicular skeletal muscle mass index，ASMI)的算法是ASMI = 四肢骨骼肌量(ASM, kg) ÷ 身高²(m²)；而ASM(公斤)= ASMI × 身高²，所以假設你160公分，那所需要的肌肉量最少就是6.0 × 2.56 = 15.4 公斤。

更年期抗衰第二步驟 : 找回骨骼的健康

根據衛生福利部統計，停經後的女性每四個人就有一個人有骨質疏鬆，其中百分之八十是女性，這是一個非常嚇人的比例，這會導致稍一碰撞或跌倒就很容易骨折，進而臥床並造成肌力跟免疫力進一步下降，開始一個「失能」的惡性循環，原本想在放緩人生腳步後開始留給自已多一些時間，卻反而耗在醫院中不良於行，這絕對不是妳想要過的下半生。

前面談到了肌肉是抗老的第一塊拼圖，現在可以逐步往骨頭去介紹下去了，因為肌肉其實是能夠跟骨頭進行「雙向對話」的，因為當肌肉量足夠的時候，可以刺激讓骨頭生長的成骨訊號分泌，使得骨頭密度跟結構都更穩固；同時有了堅固的骨頭也才能讓活動量提升並練好肌力，終結失能的惡性循環。

為何找回骨質跟抗衰老有關？

大家有一個迷思「骨骼就像是磚塊」，誤把骨頭當成只是一個「骨架」，但其實骨頭本身不只是跟肌肉共生共長，維持身體運動跟機能所需。骨頭更是一個內分泌器官，他裡面的骨鈣素(Osteocalcin)不只是負責礦化骨頭，也跟葡萄糖代謝、抗發炎習習相關。

同時近年的研究也發現腸胃道中的菌叢跟短鏈脂肪酸，其實跟骨頭之間也都存在著雙向連結，所以說骨-肌-代謝這三個軸線是我們維持抗老不可或缺的關鍵！

更年期後骨頭出現什麼變化？

從演化的觀點來看，造物主可能沒有想到人類有一天竟然可以輕鬆活到五十歲以上，所以女性的身體其實還不知道該如何應對「雌激素不夠」的狀況，而更年期開始女性的骨頭就會開始遇到一連串問題 :

首先我們體內有一種腫瘤壞死因子稱為RANKL，當他活性太強的時候就會造成骨頭的分解強過於合成，當骨頭被分解時除了骨密度下降之外，也會在體內產生大量游離的鈣磷，而雌激素原本的功用就是抑制RANKL的活性，但當更年期後，女性體內漸漸開始遏止不住骨頭的分解，於是骨頭的致密程度就開始一步步下滑。

同時身體雌激素下降時，會導致「硬骨素(sclerostin)」失衡地上升，使得幫助體內形成骨頭的成骨反應開始下滑。

這兩大因素都會導致骨頭的強度不復當年勇，若再遇到慢性發炎、胰島素阻抗或是體內維生素D不足等問題，就會更加惡化骨頭的破壞跟減緩骨頭的生成。

當骨頭密度不足時，我們會開始產生以下症狀 : 

1.突然的下背痛 : 可能在提重物或是彎腰後出現

2.慢性背痛 : 久站久坐後疼痛加劇

3.身高變矮 : 突然在短期一兩年內出現駝背或是身高變矮的狀況

4.不明神經痛 : 因為骨頭支撐不足，導致椎間盤的壓迫而出現不明放射狀的神經刺痛感。

5.步速變慢 : 當你走路變慢時，要小心不一定是肌肉量不足，常常也會一起合併骨頭密度不夠。

該做哪些檢查來預防呢？

這裡我會從最傳統該做的檢查項目，一路帶到功能醫學可以輔助作的檢測，其中如果妳屬於以下骨質疏鬆高危險群，請特別繃緊神經了。若妳小於65歲且有以下任一點危險因子就是「骨鬆高危險群」，包含有卵巢早衰病史(小於40-45歲停經)、有長期使用超過三個月的類固醇、低體重(BMI<18.5)、長期低鈣或是維生素D不足、吸菸、飲酒、過去有脊椎或髖部的骨折等，同時要注意女性只要大於65歲就算沒有以上危險因子，本身也就是高危險群了。

1.DXA雙能量X光吸收儀(DXA) : 用兩種能量的X光量測量妳髖骨、脊椎的骨礦含量，得到骨密度(g/cm²)，並換算出妳的T值，T值的意義就是拿妳現在的骨頭密度去跟年輕人做比較，若數值小於-1就是骨質密度不足(Osteopenia)，而小於-2.5就代表診斷骨質疏鬆，是現今最準確的診斷方式。

2.維生素D濃度 : 再度出現的維生素D，對於骨質疏鬆也依然是關鍵指標，維生素D可以幫助腸道吸收鈣磷分子，幫主骨頭變強壯，就是所謂「礦化」。若維生素D不足的時候，會導致負責讓骨頭破壞的副甲狀腺素PTH過度活化，造成骨質持續流失。最後，若維生素D不足那就算使用抗骨鬆的藥物效果也會打折，一樣建議體內濃度保持在30奈克/毫升以上。

3.PTH(副甲狀腺素) : 是維持體內鈣離子平衡的關鍵腳色，當體內鈣不足的時候，副甲狀腺素就會透過破骨細胞讓骨質被破壞，取得足夠的鈣；同時他也能透過腎臟重新吸收更多的鈣來作為調節，此檢查一定建議搭配鈣、維生素D一起綜合評估。我遇過有少數狀況是有副甲狀腺的腫瘤，才導致骨質流失過快，體內鈣離子濃度過高，如果一直沒有找到這類原因，那怎麼補充維生素D或鈣都沒有用。

4.鈣離子 : 因為維生素D、副甲狀腺素都是共同調控鈣跟磷離子，建議第一線以鈣離子做為檢測項目，不管結果是過高還是過低，都需要以整體數值作為判斷骨頭的動態狀況，過低可以補充鈣；但過高的話不只是不能再補，更要擔心造成結石、血管鈣化、心律不整或是肌肉無力等症狀。

5.Osteocalcin(骨鈣素) : 是一種由成骨細胞分泌的物質，是骨基質中含量最豐富的非膠原蛋白質(non-collagenous protein)，負責調節骨骼的沉積跟排列，幫助維持骨骼健康。其中維生素K就是負責活化骨鈣素，讓鈣質可以精準的被置放到骨頭之中。

6.β-CrossLaps(β-骨膠原交聯) : 是一種經由血液抽取的「骨質流失指標」，原理是因為當我們各種保骨的能力不足時，破骨細胞持續破壞骨質，造成骨骼中第一型膠原蛋白分解，就會使得β-CrossLaps流到血液之中被我們測到。搭配上述其他指標一起看，可以讓我們知道骨頭現在的動態平衡是偏向形成還是被破壞，建議空腹抽血。

特別提醒，以上檢測在傳統醫學中能幫助你做診斷的就是DXA、維生素D濃度跟副甲狀腺PTH、鈣離子等等，其餘的檢測偏向更細緻的看到你的動態平衡，預防骨質流失當然同步要檢查的一定包含妳的女性荷爾蒙，才能間接判斷妳體內的荷爾蒙到底夠不夠用喔！

我日常能怎麼保健呢？

想到骨質疏鬆，大多數人腦袋的第一個想法就是「補鈣」，但這其實是一個大迷思，根據JAMA等期刊的大型研究發現，持續補鈣片其實只對髖骨的密度有小幅度上升，對整體骨折風險沒有明確保護效果。

反而持續過量補鈣跟維生素D會增加腎結石或是便秘等問題，我們真正該控制的目標應該是每天食物跟補充品的鈣總含量有到達1200毫克，同時維生素D的血中濃度可以維持在30-50奈克/毫升，因為單吃鈣片其實腸胃道的吸收有限，還是需要搭配維生素D輔助吸收效果才會好。

而要讓維生素D發揮的好，就一定需要「鎂」來輔助作用，鎂如果不足的時候會讓維生素D的生成跟訊號傳遞出問題；同時鎂不足也會使得副甲狀腺素的分泌量不足，造成身體內的鈣離子過低，甚至讓破骨細胞的分泌加強，使得我們無法保住體內的骨質。鎂我們一天需要至少300毫克，建議使用甘胺酸螯合鎂或是檸檬酸鎂等形式，因為吸收效率較好且不會造成腹瀉等副作用。

同時還有一個妳一定要知道的「維生素K」， 維生素K本身分為兩種，一種是K1，又被稱為葉綠醌(Phylloquinone)，主要存在深綠色蔬菜、豆類、植物油中；另一種是K2，也被稱為甲基萘醌(Menaquinones)，主要來自於動物性食物或發酵食品，同時人體腸道菌也可以合成少量維生素K2，K2是最主要針對骨頭的，他可以啟動基質鈣化抑制蛋白(Matrix Gla Protein)來抑制過多的鈣化，像是在軟骨或是血管之中就不需要這麼多的鈣化；同時幫助我們啟動骨鈣素的關鍵因子，能夠把鈣「鎖」在骨頭裡面。

維生素K補充的劑量建議一天90-180微克。但要特別注意，維生素K因為是凝血系統的重要因子，所以若你正服用抗凝血藥物，會影響藥物效果，建議不要服用。

最後，阻力訓練是許多人忽略的重點，因為我們骨頭中的骨小體是一種力學感測器，當我們在運動牽張肌肉的同時，身體會刺激骨小體受力，進而刺激成骨的訊號分泌，幫助骨頭形成。

總結來看，鈣、鎂、維生素K跟D就是更年期女性保鈣的四樣法寶，首先鈣是骨頭最基礎的原料建材，而維生素D是一切的重要推手，負責在腸道吸收鈣離子；而鎂則是調節維生素D跟副甲狀腺素的重要關鍵因子；而K2就是負責丟出指引訊號讓鈣可以進入骨頭內。最後，我們利用阻力訓練來讓以上元素可以彼此加強效果，是走出活力健康人生的關鍵步驟。

想要保護骨質，我該使用荷爾蒙嗎?

答案是看你的用途是什麼，如果今天你的目的是想要在停經後「預防」骨質疏鬆的話，答案是可以的！根據北美更年期醫學會的建議，荷爾蒙療法在「預防停經後骨質疏鬆」是被證實核可的，同時美國的WHI(婦女健康行動)的大型研究中也確立了停經後使用荷爾蒙療法可以讓髖部與脊椎的椎體骨折風險降低約三分之一。

只要你是屬於停經後十年內或是六十歲以內，只要有更年期症狀或是屬於骨折高風險族群，同時沒有肥胖、遺傳性的血栓問題或是久站久坐等族群，都是屬於完全可以使用荷爾蒙療法的族群。

但如果妳是想要「治療」骨質疏鬆的話，荷爾蒙療法就不是一個非常恰當的選項了，荷爾蒙療法更像是在你房子結構穩健的狀況下維持鋼筋結構的，但如果房子結構已經受損了，那單純荷爾蒙就很難把流失的骨質拉回來了。

我在診間也會被問說，我現在是「骨質不足(Osteopenia)」的族群，也就是差臨門一腳就要進入骨質疏鬆的類型，是否也可以使用荷爾蒙療法，答案是可以的，因為這仍然屬於「預防」的階段。

而日常的你能做的，就是幫自己科學算命一下，利用FRAX計算自己的十年骨折風險(如下圖)。只要你的椎體/髖/前臂/肱骨等主要骨質疏鬆性骨折大於20%或是髖關節骨折風險大於3%，都是建議除了上述自我保養的招式之外，可能要提早開始使用藥物的族群，不可不慎。

結語 :

人體是一場充滿奧妙的微型世界，而骨頭跟肌肉其實也隨時都在感知著我們的生活，如果我們一直不動，骨頭就會接收到「不用動」的訊號，開始骨質流失，同時也會導致肌肉無法好好地用力，把力量藉由肌腱拉到骨頭，而骨頭沒有受力的情況下也無法長的結實，所以兩者是環環相扣的。而更年期後雌激素逐漸下滑，會讓骨骼與肌肉兩者彼此交互成長的能力「同步下滑」，但以目前的證據來看 : 荷爾蒙療法只能在特定的時間窗口(停經十年內/六十歲內)作為預防骨質流失，肌力訓練這塊仍需要妳們真的實際動起來！

更年期抗衰最終篇 : 許我們一個神智清明的下半生

當保護腦袋的雌激素逐漸退場，下一步該如何走

不論你的更年期從哪個年紀開始，都無可避免地會遇到雌激素逐漸下滑的狀態。女性的雌激素在更年期前最主要是由雌二醇(Estradiol)在作用，她會藉由雌激素受體增加海馬迴跟前額葉的功能，來維持並提升學習跟記憶能力。

同時雌激素也能夠藉由增強膽鹼系統，來促進神經傳導物的釋放；同時也對多巴胺系統有保護的能力，多巴胺是讓我們興奮、快樂並且對生命充滿熱誠的重要刺激荷爾蒙，如果缺少的話就會出現如帕金森氏症等思考較慢甚至步態不穩等問題，所以說雌激素可以說是女性神經功能維持的一大助力。

此外，雌激素也能夠直接進入粒線體抗氧化、降低氧化自由基的產生，雖然她本身並不是一個非常強的抗氧化劑，但她能夠輔助身體讓介白素、腫瘤壞死因子等讓身體發炎的物質下降。而且雌激素還有一個不為人所知的關鍵功能，就是可以促進一氧化氮的生長，讓血管可以擴張，同時維持血腦障壁的完整度、減少血管硬化。

當大腦的血流充沛時，小血管病變跟白質病變的風險就會下降，一些血管性失智的風險也會跟著下降。

而更年期之後，當雌激素下降、保護力跟著下滑，失智症等風險就會直線上升。如果你是屬於較早停經，如五十歲內停經或是有做過雙側卵巢切除手術等的話，失智風險會比一般女性更高。根據更年期的不同模式中有發現，若你是屬於雌激素一次快速下滑的類型，除了更年期等失眠、熱潮紅症狀較嚴重之外，認知功能下滑的速度也會比一般人快。

但若你是雌激素一路緩慢下滑的模式，那你可能不會有什麼強烈的更年期症狀，且認知功能的下滑也會比較和緩。雌二醇等雌激素雖然對女性的腦神經保護很重要，但並不是每個人都遵循著同一套模式跟雌激素道別的，這也是個人化評估的重要性所在。

而更年期之後，我們體內的雌激素也由雌二醇轉變為雌酮(Estrone)。每當講到這裡時，很多女生問我：「醫師，更年期後不是還會有一點雌激素叫做雌酮嗎？那是不是代表大腦還有保護，不用太擔心失智？」

我的回答會比較直接一點：雌酮有一點幫忙，但要當保護大腦的主力是遠遠不夠的。

雌酮有點像是「威力比較弱的備用電池」：在實驗室裡，它確實可以幫忙減少一些毒性蛋白、在動物腦傷模型裡也看得到保護效果。但在人類的大型研究裡，我們沒有看到「雌酮越高、失智風險下降」這樣明確又一致的結果，有些研究甚至發現雌酮太高、特別是跟肥胖、三高綁在一起時，失智的風險反而比較高。

從肌少症、骨鬆走到失智：更年期的「肌、骨、腦」三角串聯

在更年期特別門診中，時常遇到病人說「最近記憶力變差、很容易忘東忘西，是不是更年期會變得比較笨?」其實大多數人的第一步可能會馬上著重於雌激素的下滑，但其實我反而會第一步評估她的肌肉與骨骼狀況，因為肌少症與骨質疏鬆本身，就是失智與認知退化的危險因子。

不只是研究觀察到有肌少症的長者，其發生認知障礙的機率會增加一倍外；更年期婦女若處於肌少症高風險族群，其後續認知功能風險就更容易下降。

因為肌肉本身是會分泌許多肌動素(Myokines)來幫助神經新生，且肌肉本身也是葡萄糖一個很龐大的儲存站，當肌肉量少的時候更容易使得胰島素阻抗跟慢性發炎惡化，而這幾項也都跟阿茲海默症，一種最常見的失智症的內在原因高度相關。

所以其實維持好妳良好的肌力，就是保護腦神經最重要的基礎功課！

而當我們身體有內在的胰島素阻抗時，會讓大腦中的類澱粉(Amyloid)更難被清除，同時的葡萄糖利用率下降也會間接惡化我們神經突觸的修復能力，讓類澱粉跟Tau蛋白過度沉積腦內，讓腦部呈現萎縮狀態。

這也是為何我們目前會把「阿茲海默型失智症」稱為「第三型糖尿病」，因為我們發現在這類病人的大腦之中，胰島素的受體訊號變得很遲鈍且有看到各種糾結的神經纖維，這代表著我們的神經元已經無法正常運作。

而許多人也一同忽略的，就是骨質流失其實也跟腦神經有相關，而這可能是一種「蛋生雞」的狀態。因為其實我們體內的骨頭重塑本來就是需要免疫細胞跟各種細胞激素一起作用的。

當更年期開始時，因為雌激素下降的關係，我們身體內會開始走向偏向發炎的狀態，而在發炎嚴重時我們的發炎物質過度就會上升，包含介白素、腫瘤壞死因子跟RANKL等蛋白質，這就會刺激骨質開始流失。而這些發炎物質也會同步影響認知功能退化。

2025年的這篇回顧〈Osteoimmunology and aging〉中我們可以得出一個結論 : 「不管是骨質流失還是認知退化，其實就是體內的發炎在不同器官的不同表現：發炎物質一邊促進骨頭流失，一邊穿越我們的血腦障壁、促進類澱粉沉積在我們腦袋中」

所以，很多人以為「骨質疏鬆」只是老了之後會駝背、容易骨折的問題。但從更年期的角度來看，骨頭變空，常常只是整個身體、尤其是大腦加速老化的一個警訊。

小結 : 

停經後，雌激素這個同時保護骨頭和大腦的荷爾蒙快速消失，骨密度開始下滑；同一時間，雌激素對代謝和血管的保護能力也同步下降，當肌肉變少、內臟脂肪增加、胰島素阻抗變嚴重時，大腦裡的胰島素訊號也會跟著變鈍，慢慢走向所謂的「第三型糖尿病」，也就是我們的阿茲海默型失智症。

在這種狀態下，同一批發炎因子和荷爾蒙失衡，一邊在骨頭上表現為骨質疏鬆，一邊在大腦裡推動類澱粉跟Tau蛋白的堆積，更讓我們腦部的小血管變硬、變窄，我們的記憶力、認知能力、判斷能力也就同時開啟了倒車。

所以，當我們在更年期發現骨密度明顯下降時，其實不只是要擔心髖部骨折，而是要把它當成一個「黃燈」：提醒自己，現在正站在骨鬆、代謝症候群、第三型糖尿病和未來失智症的交叉路口。如果能在這個時間點，好好處理雌激素缺乏、肌肉量、骨密度、血糖血脂和發炎狀態，我們照顧的就不只是骨頭，而是未來十到二十年的大腦清晰度。

知識小補充：

我們可以把自己的大腦想像成一個城市，那腦細胞就是房子、裡頭的血管是電線與鐵軌負責傳遞訊息，而Tau蛋白則是把電線跟鐵軌綁好的「鋼筋」。

在健康的大腦裡，tau 幫忙固定結構，讓養分和訊息可以順利送到每一個角落。但在失智症的大腦裡，tau 被加上太多「磷酸」後狀態整個變了：它不再好好地綁住骨架，反而鬆脫、跑位、互相黏在一起，最後扭成一大團「毛線球」，這就是所謂的神經纖維糾結。房子裡的電線被纏成一團，訊號自然傳不動，神經元也就慢慢死去。

同一時間，細胞外還在堆積另一種「黏黏的垃圾」- β-類澱粉蛋白(amyloid β)。它原本是細胞膜上一個蛋白被剪下來的小片段，但當她被剪錯且又清不掉時，就會一顆顆黏在一起，先變成小顆粒，再變成一整片斑塊。這些垃圾會卡在細胞之間，讓神經細胞彼此的溝通變得困難無比。

自然開始詞不達意、每件事都需要思考很久、無法清晰回想最近發生的事情、甚至連身體的平衡、運動能力都會出問題。

預防才是上策！不只是基因，更是生活與環境因素！

失智症其實本身是一個非常大的範疇，而其中佔最大的比例就是阿茲海默症，占了全部失智的六至七成。其中又分為小於六十五歲的早發性失智症跟我們真正要預防的：大於六十五歲的晚發性失智症。

因為早發型的阿茲海默症比較偏向於單一重大基因(如Amyloid precursor protein、PSEN1/PSEN2等遺傳性較強的基因)，比較難以預防；而晚發型阿茲海默症雖然有許多基因共同參與，但也仍有幾個主要基因可以做為檢測的參考。

APOE4基因 : APOE基因是一種在第19對染色體上發現的脂蛋白，其主要功能是協助肝細胞代謝血液中的膽固醇，進而調節血脂水平。APOE基因跟心血管疾病、阿茲海默症有密切相關。APOE會在肝細胞中跟低密度膽固醇(LDL)受體結合，幫助肝細胞攝取跟代謝脂蛋白。

除了膽固醇之外，APOE也是阿茲海默症最相關的風險基因，此基因本身有三種常見的變異型別 : E2、E3跟E4，其中APOE2對於阿茲海默症是有保護能力的基因型，如果你驗出來有的話可以先恭喜你；而APOE3被視為「中性的」，在風險上不增不減；最後最惡名昭彰的APO4是目前已知晚發型阿茲海默症最強的常見遺傳風險因子，這其中的差異在於APOE4清除腦中類澱粉的效率最差、且APOE4也會讓腦血管的功能變差並惡化腦部細胞的發炎反應。

以下是三種基因型在白人族群的盛行率，亞洲人的E4比例約在5-10%左右。

APOE2： 約8-10%

APOE3： 約75-78%

APOE4： 約13-15%

但如果單針對阿茲海默症的病人去做檢測，會發現E4的比例突增到36-37%。

而因為每個人有兩條染色體，所以每個人可能出現六種組合：E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4，下方是不同基因組合一輩子的阿茲海默症風險。

而如果妳真的驗出來有APOE4，也仍有非常多能做的事情，包含控制好自己的血糖、血壓跟非常重要的膽固醇(別忘了APOE4也是造成膽固醇清除變慢的元兇之一)。同時要有每天七至九小時的良好睡眠，並控制好體脂。還有兩個非常重要的，第一個就是減少重金屬！

而跟APOE4關聯最重要的就是「汞」，因為汞金屬跟APOE2、APOE3蛋白的結合會比跟APOE4好，這會造成APOE4在汞金屬的存在下會有最大的變形跟結構上的破壞，使得APOE4在遇到汞的時候清除膽固醇的能力都會變得更糟(上圖顯示APOE4跟汞的親和力較差DOI: 10.1021/acsomega.2c02254)。

在2023年的研究中就發現，若妳為APOE4帶因者，若碰觸到汞金屬，會更常出現焦慮、憂鬱或是注意力渙散、社交能力下降等問題，同時你的體內也更容易累積汞金屬。

所以若你有APOE4的基因帶原，生活上就有幾件重要的事情要做了

1.減少汞的暴露 : 高汞含量的魚類像是旗魚、鯊魚、鯖魚等要盡量減少攝取；而中汞魚類則可以一周攝取一份，諸如鮪魚、石狗公魚、鯛魚、石斑魚等；而低汞海鮮則是可以一周攝取二到三份，這包含了鯷魚、鱈魚、蛤、鱸魚、鮭魚等等魚類。

2.控制膽固醇 : 因為APOE4本身就比較難清除膽固醇，在研究中也發現帶有APOE4的人其本身的總膽固醇、低密度膽固醇都較高，所以不只是失智症，連心血管風險都是較高的。而膽固醇中有一種特別的氧化型低密度膽固醇(Oxidized LDL)都會特別高，這是一種經自由基等氧化壓力影響而變型的膽固醇，會對血管造成發炎跟粥狀硬化。雖然目前的治療指引中並沒有針對APOE4族群的膽固醇有特別的建議，但我仍建議至少能控制到小於100mg/Dl甚至是70 mg/dL會更安心。

以實務上來說，除了地中海飲食有幫助之外，藥物也可以使用降膽固醇藥物來控制，但要特別注意，他汀類(Statin)藥物分為親水性(pravastatin, rosuvastatin)跟親油性(simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fluvastatin)的，但是親油性的類型目前有論文說可能會更容易讓膽固醇進入腦袋，惡化認知功能，但也有論文提到親油性的藥物也能夠降低整體失智症風險，說法尚未定論。我認為如果要使用的話建議先以親水性的降膽固醇藥物為主。

3.PM2.5 : 當紅的PM2.5，意指是直徑2.5微米以下的細懸浮微粒，屬於可攜入懸浮微粒的一部分，正因為他們的顆粒極小，所以可以深入氣管末端與肺泡。部分顆粒甚至能穿越肺泡後進入血液循環，超過嗅神經路徑直達中樞系統，所以若我們長期吸入PM2.5，除了會讓肺組織產生氧化壓力跟發炎反應外，在中樞神經中也會增加β-澱粉樣蛋白的產生，整體加重阿茲海默症的風險。

Emory團隊在2024年有一篇發表於神經學期刊(Neurology)的研究(5)就發現解剖了224名大體，發現說生前暴露較多PM2.5的人，他們腦中的β-澱粉樣蛋白確實較多。

而且除了阿茲海默症這種最常見的失智症之外，因為三高而造成的「血管型失智症」風險也會因此提升，因為PM2.5會造成血管內皮功能受損、促進血管鈣化、血栓風險上升，這些都是血管型失智症的主要危險因子。

以大型統合分析研究的結論而言(6,7)，長期住在 PM2.5 濃度較高的地區，罹患失智症的風險約增加一到兩成。所以千萬不要小看我們身邊的這些微小顆粒。

而以生活預防來說，可以先下載可以看AQI(Air Quality Index)「空氣品質指標」的APP，來作為是否要出門的指標 :

(1) <15 μg/m³：相對 OK，可正常戶外活動。

(2)15–35 μg/m³：敏感族群(孕婦、長輩、有心肺病)要稍微留意，減少高強度運動。

(3)>35 μg/m³：盡量改成室內運動，或縮短戶外停留時間，也可考慮戴上N95口罩再出門。

而以室內而言可裝置含有HEPA 13以上的空氣清淨機，HEPA H13 是一種高效能濾網標準，能夠過濾空氣中至少 99.97% 直徑大於 0.3 微米 (μm) 的微粒，例如 PM2.5、花粉、塵蟎等等，且要優先放在臥室等需要長時間睡眠的地方。

另外有些長輩很喜歡在家裡燒香、燒線香等，這些都是我們完全可以避免的「自製空汙」，對腦和肺都一樣傷。

4.心智飲食(Mind Diet) : 心智飲食的關鍵內核就在於把最傷腦血管又促發炎的飲食從生活中拿掉，包含控制鹽分、減少加工肉、高飽和脂肪，再加上多酚、橄欖油、堅果跟魚類等顧神經的飲食。同時也強調要有更多深綠葉菜、藍莓類飲食跟全穀類。

此飲食不只是降低發炎跟氧化壓力，也藉由穩定血糖、降低血脂、增加Omega-3等方式來支持神經突觸。目前最一致的研究結果發現，長期越接近心智飲食的人，未來得到阿茲海默症的機率越低。根據2025年的多個縱向研究發現，此類飲食平均可降低20%的失智風險(8)。

荷爾蒙療法很危險?能夠預防失智? 聽聽專家怎麼說

你知道嗎? 在2002年之前，荷爾蒙替代療法(Hormone Replacement Treatment)是女性的一大福音，過往的觀察性研究發現使用荷爾蒙替代療法的女性，其心血管風險的風險可以下降40 – 50%，當時大家都把荷爾蒙替代療法當成女性的阿斯匹靈，拼命追捧。而荷爾蒙替代療法的內容就是雌激素加上人工合成的黃體素。

但事情在2002年遇到了一百八十度的大翻轉，當時WHI(Women’s Health Initiative 婦女健康協會)為了驗證荷爾蒙替代療法到底能不能夠預防慢性病，為一群平均63歲的停經後女性做了實驗。後續發現使用這類荷爾蒙替代療法可能會造成血栓、乳癌、中風等風險上升，所以下了一個影響至今的結論「荷爾蒙替代療法的整體風險大於好處，需謹慎評估後再使用」。

從此，人們只要一聽到荷爾蒙替代療法就彷如聽到洪水猛獸般不敢靠近，而相關的荷爾蒙製劑旁也被貼上了黑框警語諸如「這些荷爾蒙可能影響血管彈性、血栓形成，增加冠狀動脈疾病風險」。

最後是相關治療的處方數掉了至少60-80%，且荷爾蒙治療的相關訓練在當時的住院醫師訓練中還消失了一段時間。可以說是影響巨大。

在這段黑暗時期有一個現象，那就是許多女性仍然從各類市售保健品中，嘗試使用荷爾蒙來幫助自己。這當中也陸續有不少觀察性的研究發現荷爾蒙替代療法對於骨質疏鬆、心血管傷害甚至是阿茲海默症等失智症的風險有改善的效果。

這段期間有不少醫師、科學家試著為荷爾蒙替代療法申冤，連我常常在診間都已經懶得解釋，因為要打破大家對於荷爾蒙很危險的執念，非常困難！

經過了二十多年的累積，到今年2025年底，美國FDA才撤除了對荷爾蒙療法的黑框警語，因為眾人們終於發現「不是所有荷爾蒙都對身體有害」，只要我們可以在正確的時間、正確的族群中用適合的劑量補充，賀爾蒙替代療法是利大於弊的！我個人是感到非常欣慰，因為對女性這麼好的治療方式，本就不應該遭受這種的不公平待遇。

像是如果在剛開始停經的這段時間，針對熱潮紅、睡眠障礙等症狀，使用適當的荷爾蒙治療，整體風險其實相當低，甚至對骨質、肌肉、代謝和血管有一定保護。

而以阿茲海默型失智症而言，雖然已經有不少研究發現她對更年期早期女性的幫助，但目前仍不建議用來「預防」心血管與失智，縱然她對在「早期、更年期女性」風險相對低。我相信在不久的未來，我們可以更興盛地使用荷爾蒙治療來幫助這許多為更年期症狀所苦的女性們！

 

功能醫學 : 活化腦力日常保養

活性B群 : 這裡主要指的是活性B6、B9跟B12，因為這三者是體內提供「甲基」的主要來源，甲基在身體的目的是為了可以讓一種別的產物「同半胱胺酸(Homocysteine)」可以順利代謝掉。同半胱胺酸本身是一種會增加氧化自由基、傷害內皮細胞的代謝產物，除了在傳統醫學中已經被證實會增加心血管風險之外，也會使得滔(Tau)蛋白過度磷酸化、並讓β-澱粉樣蛋白過度沉積，增加阿茲海默症的風險。

如果妳是家中有失智、中風史，或是主訴健忘、注意力下降或是情緒波動大的話，可以主動去檢驗同半胱胺酸是否過高，進一步也可以加驗體內B12的濃度，或以功能醫學的角度而言，我們會看看身體的甲基化檢查。

或是驗一些如甲基丙二酸(MMA)、胺亞甲基麩胺酸(FIGLU)、黃尿酸鹽(Xanthurenate)等代謝物，因為這些代謝物也都會因為B12、B9、B6缺乏而過度增高。

以結論來說，檢驗同半胱胺酸(Homocysteine)是最重要的事情，而市面上該怎麼選擇活性B群呢，可以在成分表中用下方的名稱來確認。而其實能給身體甲基的也不只活性B群，你也可以選擇用膽鹼(Choline)、甜菜鹼(Betaine)來作為補充。

活性B6 : Pyridoxal-5-phosphate (PLP / P5P)

非活性B6 : Pyridoxine

活性B9 : 5-methyltetrahydrofolate(5-MTHF，5-甲基四氫葉酸)

非活性B9 : Folic acid(葉酸)

活性B12 : Methylcobalamin(甲基鈷胺素)

非活性B12 : Cyanocobalamin(最常見氰鈷胺素)、Hydroxocobalamin(臨床點滴常用，一樣需在體內再轉換)

以補充品而言，雖然魚油、薑黃素、DHEA都有零星研究，但整體而言證據粒還是太低，可在需要或缺乏時做為補充，但無法預期可以實際降低失智風險。

參考文獻 : 

1.Wang YT, Zheng SY, Luo Y, Xiao WF, Huang C, Li YS. Osteoimmunology and aging: Mechanisms, implications, and therapeutic perspectives. Ageing Res Rev. 2025 Sep;111:102822. doi: 10.1016/j.arr.2025.102822. Epub 2025 Jul 1. PMID: 40609646.

2.Ping G. Tepper, John F. Randolph, Daniel S. McConnell, Sybil L. Crawford, Samar R. El Khoudary, Hadine Joffe, Ellen B. Gold, Huiyong Zheng, Joyce T. Bromberger, Kim Sutton-Tyrrell, Trajectory Clustering of Estradiol and Follicle-Stimulating Hormone during the Menopausal Transition among Women in the Study of Women's Health across the Nation (SWAN), The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 97, Issue 8, 1 August 2012, Pages 2872–2880,

3.Berntsson E, Sardis M, Noormägi A, Jarvet J, Roos PM, Tõugu V, Gräslund A, Palumaa P, Wärmländer SKTS. Mercury Ion Binding to Apolipoprotein E Variants ApoE2, ApoE3, and ApoE4: Similar Binding Affinities but Different Structure Induction Effects. ACS Omega. 2022 Aug 12;7(33):28924-28931. doi: 10.1021/acsomega.2c02254. PMID: 36033665; PMCID: PMC9404194.

4.Lumsden AL, Mulugeta A, Zhou A, Hyppönen E. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank. EBioMedicine. 2020 Sep;59:102954. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102954. Epub 2020 Aug 17. PMID: 32818802; PMCID: PMC7452404.

5.Christensen GM, Li Z, Liang D, Ebelt S, Gearing M, Levey AI, Lah JJ, Wingo A, Wingo T, Hüls A. Association of PM_2.5 Exposure and Alzheimer Disease Pathology in Brain Bank Donors-Effect Modification by APOE Genotype. Neurology. 2024 Mar 12;102(5):e209162. doi: 10.1212/WNL.0000000000209162. Epub 2024 Feb 21. Erratum in: Neurology. 2024 Jul 9;103(1):e209573. doi: 10.1212/WNL.0000000000209573. PMID: 38382009.

6.Huang X, Steinmetz J, Marsh EK, Aravkin AY, Ashbaugh C, Murray CJL, Yang F, Ji JS, Zheng P, Sorensen RJD, Wozniak S, Hay SI, McLaughlin SA, Garcia V, Brauer M, Burkart K. A systematic review with a Burden of Proof meta-analysis of health effects of long-term ambient fine particulate matter (PM_2.5) exposure on dementia. Nat Aging. 2025 May;5(5):897-908. doi: 10.1038/s43587-025-00844-y. Epub 2025 Mar 21. PMID: 40119171; PMCID: PMC12092285.

7.Wilker EH, Osman M, Weisskopf MG. Ambient air pollution and clinical dementia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2023 Apr 5;381:e071620. doi: 10.1136/bmj-2022-071620. PMID: 37019461; PMCID: PMC10498344.

8.Hawal Lateef Fateh, Dyari H. Ahmed, Association between MIND diet and dementia: A longitudinal observational meta-analysis, Nutrition Clinique et Métabolisme, Volume 39, Issue 3, 2025, Pages 199-207.