【大象醫師-周維薪】我從「葬送的芙莉蓮」看人生，是否衰老真是一條必經的路?

「如果是勇者欣梅爾的話，一定會這麼做的」

在葬送的芙莉蓮中，有一幕我印象深刻，年華老去欣梅爾看著滿天流星，在天際上燦爛殞落，暗示著他身為勇者的這一生，也到了尾聲。反觀擁有千年壽命的芙莉蓮，做事總是溫吞不著火似的，悠哉的步調常常把身邊的人搞得著急不已。

芙莉蓮：「就連跟你們的冒險，都還不到我人生的百分之一」

欣梅爾：「真是有趣阿。就是那百分之一，改變了妳」

觀賞這部動畫時心中總有不少感觸，對芙莉蓮而言，他們冒險短短的十年，也正因為短暫而顯得深刻。但若是人類欣梅爾也能擁有千年歲月，他也還會如此積極地留下自己的雕像或事蹟嗎? 是否欣梅爾還是會繼續待在芙莉蓮身邊，踏出一段千年戀曲? 時間軸距的不同，或許是從根本改變了我們面對人生這段洪流時，是用什麼角度來看待的。

但是，又是什麼阻止了我們人類壽命的展延呢?

在1990年代，肺炎、流感、肺結核跟腸胃道疾病，是美國有一半人口的死亡原因。但時至今日，大多數人的是因為年老體弱而離去。這段時間發生了什麼變化呢?

橫貫看人生，就像是一場跨欄比賽，那我們年輕時需要跨過的欄數目很少，欄與欄之間的距離也很遠，所以可以毫無阻礙地暢遊前行。

隨著年紀老化，我們反而更像是不斷加速的衝刺跑，欄與欄之間的距離越來越短、高度越來越高，遲早有一個欄會把我們絆倒，就算我們能站起身，但再次跌倒的機率只會越來越高。

這些跨欄的名字各有不同，癌症、心臟病、糖尿病、感染、肌肉萎縮、骨質疏鬆、中風、失智、慢性肺阻塞，一個一個等在前頭。舉例來說，一個小小的傷口，若是五歲的我們，可能只需要一個OK蹦跟一個吻就好了；但當到七十歲的時候，就要小心蜂窩性組織炎甚至是嚴重的敗血症，如果血糖控制不佳的老人，甚至連截肢都有可能。

「人生在衰老之後的時間比想像的還漫長啊。」是在「葬送的芙莉蓮」中的經典名句。許多人或許會覺得＂有這麼嚴重嗎？＂，尤其內政部111年統計國人平均壽命接近八十歲，但在這八十年當中，我們的「健康平均餘命」上次108年的統計年齡是七十二歲，也就是可以自由行走、旅遊、逛美食地圖甚至出國的日子有多長。但這也代表了我們老年時平均要躺床接近八年。

而這些讓我們失去自由的疾病們，究竟是從何而來?要怎麼處理?

以現在傳統的醫療來看，伊利諾大學的人口學家歐申斯基說過，現代醫師治療疾病的方式「很單純」：「一旦有任何疾病出現，就卯足全力攻擊它，消滅疾病，成功之後就把患者推出門外，直到他面臨下一個挑戰，然後再擊敗新的疾病，周而復始直到失敗」

但如果老化正是一切疾病的源頭，這套方法還適用嗎?

老化導致身體退化

老化影響了生活品質

而我們外觀的老化，其實代表的正是微觀中的「細胞老化」。而這些細胞的老化，除了受到天生基因DNA的影響之外，也受到了環境的大量影響，也就是「表觀基因體(Epigenome)」。

有人說DNA是生物的主宰、是背後決定一切的關鍵，但其實表觀基因體才是幕後老大，她藉由在我們的DNA上纏繞組蛋白、甲基化等方式，來決定我們的基因是否要表現功能。

我們可以將基因體想像成一架大鋼琴，每一個基因就是一個琴鍵，會產生特定的音調。但即使演奏的方式都相同，每架鋼琴會因為製造上、材料或濕度等微小差異，而讓琴鍵的聲音有不同的音色，這些細微的不同我們稱為「單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism)」。

此外，每個琴鍵依據力道不同，可以演奏出極弱音(pianissimo)、強音(forte)，每個音符也可以選擇用延長(tenuto)或是用稍快(allegretto)的方式來表現。所以就算是單一個音符，鋼琴大師也可以擁有千百種演奏方式跟無數的組合，演變出爵士、搖滾等風格。

而決定如何彈奏的鋼琴家就是「表觀基因體」，他決定了是否要讓DNA的功能展現出來，從而彈奏出我們人類生命的樂章。

想像我們坐在音樂廳中，如果鋼琴家彈錯了一個鍵，我們可能不會察覺，但如果這些錯誤越來越頻繁、一次又一次，我們就會開始感到不安跟煩躁。這些亂象就像是體內細胞受到了環境、營養、疾病的破壞，讓我們的DNA出現斷裂，最後表現在皮膚出現皺褶、關節疼痛、頭髮灰白等結果上。

結果相當於：

青春→基因表現正常→DNA斷裂→基因體不穩定→基因調控出問題(表觀遺傳學)→細胞功能出問題→細胞衰老→生病→死亡

所以說，要是我們能干預其中的任何一個階段，都有機會來逆轉甚至減緩這個細胞老化的過程。包含受精卵的基因檢查、產前篩檢羊膜穿刺、DNA的修復到我們時下最重視的生活方式調整、避開環境傷害、營養品補充、運動飲食等等。

而在這期間人類其實做了非常多的努力，包含從針對酵母菌的研究中，發現如果可以加入額外的SIR2基因，可以讓細胞壽命增長。而這個基因在哺乳類中也有類似的基因，那就是SIRT系列基因，他調節了像是p53、FOXO等重要的蛋白質，也有助於端粒的延長，現在已經被認為是「長壽基因」的其中一種。

此外近年最夯的「間歇性斷食」，其實源自於1980年代，我們針對人類在遺傳上的近親恆河猴，做出熱量限制的研究，發現如果降低30%的熱量攝取可以讓恆河猴的壽命有明顯增長。當然這種禁食的飲食方式可能不適合每一個人，但確實已經完全的改變了現代人的生活習慣。未來我們可能需要的是能夠調節SIR2和其相近蛋白質(通稱為Sirtuin)活性的物質，目前其中一種就存在於葡萄皮、花生跟漿果之中，也存在於紅酒之中的「白藜蘆醇(Resveratrol)」

哈佛醫學院遺傳學教授辛克萊曾觀察到，用白藜蘆醇餵養酵母菌後，酵母菌的生長速度變得稍慢，在死亡前的平均分裂次數達到了三十四次，換算成人類壽命的化，相當於多出了五十年的生命。他推測白藜蘆醇的作用之一就是模擬熱量限制的原理來延長酵母菌的壽命。

其實抗衰老相關的化學物質非常多。

以藥物來講，最知名的其中一種就是在矗立著無數巨人像的復活島「雷帕努伊(Rapa Nui)」，在島上的土壤中發現一種新的放射菌(Actinobaterium)，這種放射菌會分泌一種抗真菌的化合物，後來被稱為雷帕黴素(Rapamycin)。雷帕黴素的身分從抗真菌藥物，到後續器官移植的免疫抑制劑，到近年來因為其能夠藉由抑制mTOR的生化路徑，來回收受損跟錯誤摺疊的蛋白質，來讓身體延緩老化，相關的研究也仍在如火如荼的進行當中。

另外相當知名的老藥Metformin，也因為能夠延緩粒線體的作用，被認為是極具潛力的抗衰老藥物。而近年來各種被認為能夠延緩老化的化學物質，也如雨後春筍般冒出來，像是能夠啟動長壽基因的NAD+還有能夠製造NAD+的NMN等等。NAD+甚至被刊登在2020年的自然期刊(Nature)中，被找到許多跟延緩老化相關的證據。

所以說，關於解決老化這個問題，其中的關鍵就在於如何影響「表觀基因體」這位鋼琴家是否能彈奏出一曲和諧的人生樂章，從減緩染色體端粒的耗損、維持體內蛋白質恆定、阻止粒線體功能障礙、恢復幹細胞活力。而目前我們生活中最能做的，就是預防營養攝取失調、運動跟減少發炎反應。

這幾年隨著健康意識抬頭，越來越多人開始正式「抗衰老」這個盛事，但其實早從2010年英國皇家協會的年會，與會的科學家就已經將「老化的新科學」視為人類健康的下一個重要里程碑。

只要我們能齊心協力，我相信我們能在老化的源頭興建一座大壩，從問題出現之前就開始介入。

像現正盛行的減重科學，其實也是屬於預防老化的其中重要一環。

我們不只是「抗衰老」，而是從根本去治療「老化」這個疾病。

說實話，我不能夠預測我們這一代的醫師、科學家甚至是人工智慧，能夠將人類的思考模式、生活樣態以及生命的長度帶往什麼樣的境界。但正如芙莉蓮的夥伴曾說過「那就要由芙莉蓮負責了，她會把我們的記憶帶到未來去。」

我們這一代也會帶著這樣的想望，把我們的臨床結果跟所有努力過的痕跡，給一併帶往未來，交棒給下一代的人繼續研究。而走在這段路上努力的所有人，都是勇者欣梅爾。

參考資料

1. NAD+ metabolism and its roles in

cellular processes during ageing

2.彰化基督教醫院 - 啓動使人類更健康更長壽的基因

3. During yeast chronological aging resveratrol supplementation results in a short-lived phenotype Sir2-dependent

4. Metformin: A Hopeful Promise in Aging Research

5. The Science Behind NMN–A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule

6.天下雜誌 – 可不可以不變老