【張伸吉醫師】談現代大腸直腸癌治療觀念與不同階段的治療目標(下)

癌症出現腹膜轉移時 需要整合型治療[1]

雖然全身性化療是治療轉移性大腸直腸癌最主要的方法，但面對腹膜轉移的病人來說，血管腹膜障壁(blood-peritoneal barrier) 會阻礙藥品從血管進入腹膜腔，進而導致靜脈化學治療效果很差[2]。雖然部分腹膜轉移(PCI < 6)，可進行腫瘤減積手術（CRS, Cytoreduction Surgery）解決，然而一旦腹膜轉移範圍增加(PCI>10)，PRODIGE7臨床研究則發現，要在術後增加HIPEC治療，才能有效延長病人存活期[3]。所謂 腹腔溫熱灌注化療HIPEC（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy），就是把化學治療藥物加熱(41-43度)並灌注在病人腹腔裡面，藉由熱能與化療藥物一同殺死游離在腹腔內的腫瘤細胞，並深入腹膜內。目前腹膜轉移治療的準則分為2階段：第一階段需進行腫瘤減積手術(CRS)，完全切除腹膜腫瘤、第二階段再進行HIPEC，藉以完全清除癌細胞。主要適用於腹膜轉移癌，除了大腸癌之外，卵巢癌、胃癌等腹腔內癌症也會使用這種方法。

對於瀰漫型腹膜轉移患者（High PCI score），該怎麼辦？這類型的患者占大多數，因為轉移數量大，難以將腫瘤切除乾淨，而且常造成腸道阻塞，手術時間長又破壞多，若勉強執行HIPEC+CRS成功率一定低且併發症風險高，對病人健康無疑是雪上加霜。

幸好近年來又有新的術式發明，才改善了這群病人的預後，名為腹腔高壓氣霧化學治療PIPAC（Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy）。PIPAC的作法是使用高壓注射器及霧化機、將化療藥物以氣霧型態打入腹腔中，藉此將藥物均勻分散，再加上升高腹腔內壓力至12-16mmHg，將霧化後化療藥劑更容易且深入地打入腹膜內，抑制惡性腫瘤生長，直接降低腹膜腫瘤的數量。比起傳統化療副作用較小，不需要減積手術也可以縮小腫瘤體積，大幅改善病人的生活品質。但若患者有腸道阻塞的問題時，一定要先以外科手法解決腸道不通的問題，再輔以PIPAC治療，才能成功抗癌。

HIPEC與PIPAC的比較

以上兩種腹腔內化療的治療目標不同：CRS+HIPEC是以治癒為目標，期待完全消滅腹膜腫瘤細胞，但只能選擇腹膜腫瘤量少(PCI <19)、惡性度較低的大腸直腸癌、無多器官癌症轉移的患者。；而PIPAC的治療目標則是去控制腫瘤，保留元氣並改善病人生活品質，減少惡性腹水產生。選擇的患者多為腹膜轉移量多，而且惡性度高的大腸直腸癌。大約有14%嚴重的患者，可藉由PIPAC治療轉換為可進行手術完整治療[4]。

施行醫師條件：

為了手術的安全，施行手術的醫師也要進行訓練，必須取得ISSPP (International Society for Study of Pleura and Peritoneum)學會所頒發的訓練證明才可以替病人進行手術。

外科以外：(1) 放射治療

全身立體定位放射治療SBRT（Stereotactic body radiation therapy）又稱為光子刀，是一種放射線治療，利用單次高劑量、少次數的治療方式，提高生物等效劑量。在大腸癌的治療角色較少，主要用於直腸癌的治療，原因是直腸在解剖構造上位置比較固定，適合進行放射治療，不像大腸一樣容易改變位置。放射線治療對於第2及3期直腸癌很重要，大多在手術前進行，可以明顯降低腫瘤復發率，減少手術後排尿及性功能傷害，甚至有15%患者透過放射治療後就可以達到腫瘤完全消除(Complete Remission)，病人後續只需要密切追蹤腫瘤狀況即可，不需切除直腸。

外科以外：(2)化學治療

現行的大腸直腸癌化療時機主要分為兩大類：

(1) 輔助性化療 (Adjuvant Chemotherapy)：手術為主要治療，化療為協助者角色；

(2) 治療性化療(Therapeutic Chemotherapy)：化療本身就是治療的主軸，大多用於第四期患者。

・輔助性化療 (Adjuvant Chemotherapy)

又分為手術前及術後輔助性化療。一位患者因同時大便及尿尿出血，來我門診求診，經檢查後發現他的大腸癌居然侵犯到膀胱，若直接開刀可能連膀胱都需要全部割掉，因此我們先進行3個月的術前輔助性化療後，腫瘤大幅縮小，再去進行微創手術切除腫瘤，成功保住膀胱功能！ 術前化療的觀念我們也常常運用在低位直腸癌，藉以增加保留肛門的比例，更大量保護直腸的功能！此外，術前輔助性化療的方式，更可協助我們將無法切除的轉移處腫瘤，轉變成可切除，讓患者有機會痊癒！

至於術後輔助性化療，是為了降低腸切除後的癌症復發率，部份高風險的第二期病人，除了開刀以外會考慮加做化療防止復發；第三期的病人，因為已經侵犯到淋巴結，一定要做化療。

・治療性化療(Therapeutic Chemotherapy)

針對第4期病人的主要治療，而且一定要加上標靶藥物才能加乘效果，我們會依照病人的治療目標、體能狀況、腫瘤位置、及腫瘤基因檢測結果，來決定使用哪一種化療、標靶藥物。如何使用這些藥物很重要，我有多位病人，因正確選擇每一線的化療標靶藥物，從發病到現在已經超過5年，還保持良好生活品質！

外科以外：(3)標靶治療

標靶治療是針對血管內皮的生長因子（VEGF）或其受器（VEGFR）、表皮生長因子的受體（EGFR）進行抑制。在腫瘤細胞內，生長因子過度表現才導致癌細胞不受抑制的持續生長。因此，使用生長因子抑制劑，也就是所謂的標靶治療，能夠有效治療大腸癌。目前台灣健保給付第四期的大腸癌病患可使用標靶治療，通過的藥物有cetuximab、panitumumab及bevacizumab、aflibercept、ramucirumab[4]。不過這些都需要有相對應基因檢查結果，才能有效達到治療目的。

外科以外：(4)免疫治療

免疫治療也是癌症最新興的治療之一。體內正常免疫反應活化的過程中，會有好幾個免疫系統檢查點（Immune checkpoint）去抑制過度活化的免疫反應。但是癌細胞反而利用免疫檢查點的特性，躲過免疫系統對癌細胞的攻擊。免疫治療的原理便是去抑制免疫檢查點，活化原本體內應有的免疫反應，以達到毒殺腫瘤的效果。目前已經有多個臨床試驗證實免疫治療藥物Nivolumab及Ipilimumab對MSI-H的大腸癌有良好治療效果[5]，因此第四期大腸癌患者我們一定要檢驗MSS status去確認是否適用於免疫治療，因為效果實在太好。然而台灣健保仍未給付免疫治療藥物用於大腸癌上[6]。

而非MSI-H的病友也不用太灰心，目前本院（中醫附醫）的細胞治療 DCV 或 DC-CIK(WT1) 或 GDT 適用於非MSI-H的患者，也是加強患者體內淋巴球攻擊自體癌細胞的能力，藉以治療或抑制癌細胞生長。

輔助決策的基因檢測

1. 大腸癌的精準醫療

精準醫療在現代社會越來越重要。一般認為大腸癌的形成是基因改變加環境影響下造成的結果，基因不穩定使生長因子不斷被活化、組織不斷增生，最終癌化形成腫瘤。每個人的基因變化不同，導致大腸癌患者對治療的反應大不相同。即使切片下的組織型態類似，同樣的治療在不同人身上卻會有不同治療反應。進行基因檢測的好處是，醫師可依據每個病患基因的不同而決定不同治療方向，在醫學上稱之為「個人化醫療決策」（Personalized medicine）[7]。

2. 大腸癌相關基因與對應藥物

由於標靶與免疫治療在晚期或轉移大腸癌的治療角色越來越多，大腸癌NCCN治療指引建議，只要是轉移性的大腸癌，都要做以下三類基因檢測[8]：

・KRAS、NRAS、BRAF：這三個都是表皮生長因子受體（EGFR）下游的分子，任何一個基因變異都會使整條訊息傳遞鏈過度活化。有這三種基因變異，便適合使用表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑的標靶治療。

・MSI：Microsatellite是基因中的重複序列，當基因修復機制Mismatch repair出現異常，會造成Microstellite instability（MSI）。MSI可以作為預測的指標，一是去檢查有無遺傳性癌症的可能，一是去評估是否適合使用免疫治療。

・HER-2：HER-2是表皮生長因子受體（EGFR）家族的其中一種，比較有名的變異是乳癌的HER-2過度表現，在大腸癌的病患中，HER-2過度表現常見於RAS/BRAF基因表現正常者。如果有HER-2過度表現的情形，可以使用HER-2相關的標靶藥物。

3. 標靶藥物的基因檢測

基因檢測的結果除了當作決定治療方向的依據，也可以用來檢測是否適合使用某種療法。舉例而言，如果有UGT1a1基因突變型，使用「抗癌妥 Irinotecan」就會有十分強烈的副作用。提前做基因檢測，就可以避免這樣的事情發生。

4. 基因檢測的效益

整體而言，進行基因檢測可以協助醫師判斷病人的個別化情形，提供醫師開立藥物的依據，找到更適合的治療方式。除了癌症病患，一般民眾也可以利用基因檢測了解自己的疾病風險，提早認識並預防疾病發生。建議癌症病患與一般民眾進行自費檢測時，依照自身狀況考慮要選擇分癌別的小型檢測，或是適用於所有癌症的大型檢測套餐。

參考文獻

1.Ellebæk SB, Graversen M, Detlefsen S, et al. Pressurized IntraPeritoneal Aerosol Chemotherapy (PIPAC)-directed treatment of peritoneal metastasis in end-stage colo-rectal cancer patients. Pleura Peritoneum. 2020;5(2):20200109.

2.Baratti D, Kusamura S, Pietrantonio F, Guaglio M, Niger M, Deraco M: Progress in treatments for colorectal cancer peritoneal metastases during the years 2010-2015. A systematic review. Critical reviews in oncology/hematology 2016, 100:209-222.

3.Quénet F, Elias D, Roca L, Goéré D, Ghouti L, Pocard M, Facy O, Arvieux C, Lorimier G, Pezet D et al: Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021, 22(2):256-266.

4.Alyami M, Mercier F, Siebert M, Bonnot PE, Laplace N, Villeneuve L, Passot G, Glehen O, Bakrin N, Kepenekian V: Unresectable peritoneal metastasis treated by pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) leading to cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology 2021, 47(1):128-133.

5.Kranenburg O, van der Speeten K, de Hingh I: Peritoneal Metastases From Colorectal Cancer: Defining and Addressing the Challenges. Frontiers in oncology 2021, 11:650098.

6.取自：衛生福利部中央健康保險署—藥品給付規定—第九節 抗癌瘤藥物(111.10.28更新)

7.Vaseghi Maghvan P, Jeibouei S, Akbari ME, et al. Personalized medicine in colorectal cancer. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2020;13(Suppl1):S18-S28.

8.NCCN guidelines Version 2.2022-Colon cancer. Available online: https://www.nccn.org/guidelines/category_1