【黃彗倫醫師】第二型糖尿病用藥-昇糖素類似胜肽(GLP-1)，聽說可以減肥!?

前言

目前全美國估計約有兩千九百萬人，約9.3%的人罹患糖尿病，可想而知造成龐大的醫療支出。自從人類發明合成胰島素開始，醫學研究也從末放棄尋找一樣能控制血糖的激素，來幫助第二型糖尿病病患控制血糖。目前機轉已被醫學應用的，便是腸泌素(incretin)系統了，其中本文要介紹的主角：GLP-1便是其中一種腸泌素。

藉由透過控制人體GLP-1的濃度，科學家已證實可有效控制血糖的高低，甚至因為GLP-1有減少食慾的作用，確實有論文證實可在肥胖族群中減少體重。

腸泌素的發現

1902年生理學家Bayliss及Starling 等人，發現進食過程中，食物會刺激腸道黏膜釋出一種化學物質，此物質會刺激分泌胰島素，便將此激素命名為腸泌素。在1960年代時，人類對胰島素的研究已相當透徹，在有能力精準測量體內胰島素濃度時，便發現直接在身體內打葡萄糖所刺激的胰島素分泌濃度，只有口服葡萄糖的1/4，這種口服及注射葡萄糖，所產生不同胰島素濃度的狀況，科學家推測與該葡萄糖是否有經過腸道，讓胰臟受到腸泌素刺激差異所導致，並將此現象稱之為「腸泌素效應」。到了1970年代，胃抑素（GIP）被成功分離定序，並且展現出刺激胰島素分泌的效果，然而科學家卻發現，即便把腸粘膜萃取液中所有胃抑素去除，萃取液仍然有刺激胰島素的效果。科學研究因此卡關，直到1983年，哺乳類的基因定序技術被發展出來，才透過基因選殖技術，成功分離出GLP-1，也是今天討論的主角！

GLP-1機轉

現今腸泌素，或GLP-1，主要是由比較遠端的腸道，像迴腸及升結腸的L細胞所分泌。Ｌ細胞是所謂的開放式內分泌細胞，上與腸壁內的食物營養素等接觸，下則與身體內部其他神經血管接觸，並接收神經傳導物質，如乙醯膽鹼控制。當鄰近細胞或血液送來賀爾蒙，如受到食物刺激後由胃壁細胞分泌的胃泌素釋放胜肽（gastrin-releasing peptide）、瘦素(leptin)，都會刺激GLP-1分泌。而胰島素、體抑素則會抑制其分泌。遠端腸道分泌GLP-1以後，主要有兩處具備該激素的接受器可以接受刺激，一處是胰臟的貝它細胞（β cells），會刺激胰島素分泌，也會增加很多貝它細胞上葡萄糖載體、葡萄糖激酶的表現，會讓身體對於葡萄糖的調控更為精細，較不會發生胰島素分泌過度產生的低血糖。二是中樞系統中的下視丘，會增加飽足感與減低食慾。作用在周邊神經時，也證實可以延緩正常人的胃部排空。因為研究顯示，大部分第二型糖尿病的病患，其胃排空的時間會比一般正常人的60-90分鐘，減少到30分鐘。食物停留在胃部的時間更短，相對的二型糖尿病的病患容易感到飢餓，導致攝入過量食物。GLP-1則藉由抑制胃部排空，使食物在胃停留的時間拉長，使得第二型糖尿病病患比較不會感到飢餓，加上在中樞又有飽足感的刺激，以及飢餓感的意志，可以有效減少食物總量，長期下來證實可以造成體重減輕。

糖尿病的藥物治療策略

目前糖尿病的診斷須符合至少下列一項定義就是糖尿病。

1.空腹血糖 FPG>=126mg/dl

2.接受OGTT壓力測試後，血糖>=200mg/dl

3.糖化血色素HbA1c>=6.5%

4.有高血糖症狀（如多尿、頻渴或體重減輕）且隨機血糖>=200mg/dl

根據2020年修訂的糖尿病學會－高血糖藥物處理流程。一位糖尿病病患進到醫師診間，首先要判斷病患是否有高血糖症狀，包括：是否有多尿、頻渴或體重減輕；如果有，則病患應該立即使用胰島素治療。如果沒有，那先測量糖化血色素（HbA1c），並以7.5%為切點。

1.糖化血色素小於7.5%者，第一線首選metformin，並在3-6個月後未達療效時，開始合併其他藥物使用。

2.糖化血色素大於7.5%者，一開始就建議兩種藥物同時併用。

若單一治療未達控制標準時，應該要評估心腎風險或其他器官的共病，嘗試其他機轉藥物來控制糖尿病，其中GLP-1 就是在這個環節擔綱重責大任。研究證實，SGLT2 抑制劑、TZD、GLP-1對心血管疾病是有幫助的。美國的標準流程甚至認為有動脈粥樣心血管疾病者，第一線治療可以使用注射型GLP-1來控制。

短效GLP-1 vs. 長效GLP-1

小結前面所提，我們身體自然產生的GLP-1容易被身體的酵素代謝（DPP-4），因此半衰期非常短，沒辦法直接被人類利用作為藥物使用，所以科學家用了各種辦法解決GLP-1半衰期短這個缺點，成功製造出可以被當作藥物使用的GLP-1。其中，又可以依據作用時間分為：短效型GLP-1及長效型GLP-1。兩者在臨床使用有目標上的差異。短效型主要用在控制糖尿病患者的餐後血糖，用於糖化血色素HbA1c略為上升的病患中。長效型的GLP-1則對空腹血糖有較好的控制，主要目標客群是HbA1c較高的人，會有比較顯著的控制效果。

GLP-1的安全性

GLP-1在臨床研究中，比較特別的是，將其與胰臟炎的發生提出討論。雖然最後討論出，使用GLP-1的病患發生胰臟炎的機率與控制組沒有統計上的差異，但目前科學界對於GLP-1藥物是否會產生胰臟炎仍持保守態度，有待第四期臨床試驗，也就是上市後的追蹤研究來證實。另外一個罕見的副作用是甲狀腺C細胞腫瘤，雖然臨床試驗中發生該癌症的病患無法直接證明與使用GLP-1有直接關係，但目前仍建議有類似家族史的病患禁止使用GLP-1。

參考資料

1.內科學誌：腸泌素在第二型糖尿病治療的角色

2.藥物學誌：短效與長效GLP-1致效劑的比較