【大象醫師-周維薪】風險降低的雙側卵巢輸卵管切除術RRSO

裘莉，在切除乳房外，你還有這個選項

在2013年，著名的影星安潔莉娜裘莉在美國紐約時報投書，是一篇名為「My Medical Choice」我的醫療選擇的公開信，在信中她提及因為她的家族史有BRCA1的基因突變，且她的母親在46歲時罹患乳癌，並在56歲時往生。而她自己也因為篩檢出了BRCA1的突變基因，所以選擇預防性的切除雙乳，在當時被稱為是女英雄，但她的決定真的夠周全嗎？

先來簡介一下，BRCA這個基因突變分為兩者BRCA1跟BRCA2，是1990年代在美國被發現的，前者在總人口的盛行率為0.07% - 0.24% ; 而後者為0.14% - 0.22%。BRCA1跟BRCA2這兩個基因是一種抑癌基因(Tumor-suppressor gene)，是負責雙股DNA損壞後的修復，所以當這兩個基因的其中一個發生缺陷時，在雙股DNA被攻擊而破壞後，會無法被正確地修復，當DNA的損壞累積到一定程度以上的時候，其癌症的風險就開始大大增加了，帶有BRCA突變者，其乳癌等的發生年紀比一般人來的早，從20-30歲就開始有乳癌風險，且終其一生的乳癌發生機率為40%-87%(估算到70歲)，且其中BRCA1對乳癌的重要性是比BRCA2高的，但除了乳癌之外，其卵巢癌的機率也高達16%-60%(估算到70歲)。

大家發現了嗎，除了乳癌之外，帶有此基因突變者其卵巢癌的風險也是大幅增加的，因應了這個卵巢癌增加的風險，我們有一種手術稱為風險降低的雙側卵巢輸卵管切除術(Risk-reducing Salpingo-oophorectomy，RRSO)，以下簡稱RRSO，今天就讓我們來好好聊聊這個議題，最後再來探討為何我認為裘莉的選擇可以做的更好吧!

哪些人較適合RRSO? 

1. 帶有BRCA1基因突變者，其終生卵巢癌的風險為35-46%，在卵巢癌的風險增加上比BRCA2來的高也發生的較早。

2. 帶有BRCA2基因突變者，其終生卵巢癌的風險為13-23%。

3. 有遺傳性非瘜肉結直腸癌(Hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)，又稱林奇氏症(Lynch syndrome)，是一種自體顯性遺傳疾病，這個疾病與MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM等MMR基因(mismatch repair gene)基因突變並失去功能有關，最危險的地方在於這個疾病會增加除了子宮內膜癌之外，也會增加大腸癌、胃癌、泌尿道相關癌症跟卵巢癌，而卵巢癌的風險從未得此病的1%-2%大大提升到了9%-12%，不可謂不慎阿。

4. 除了上述的基因之外，還有其他基因突變是與卵巢癌相關的，也是跟雙股DNA的同源修復(Homologous recombination pathway)相關的基因，包含RAD51C、RAD51D、BRIP1I等等，有此類基因突變者其終生罹卵巢癌的風險較一般族群高了2-6倍，但以現今的建議而言，只有帶有BRIP1、RAD51C、RAD51D等基因突變者，會建議施行RRSO。

以終生風險(Lifetime risk)而言，卵巢癌的得病機率為1.5%，也稱為平均風險(Average risk)

如果是在一般風險的人是不用做RRSO的，因為既然稱為風險降低的手術，其目的就是為了要讓風險增加的上述族群能有預防卵巢癌的選項。

也因為基因相關的數據其實更新的很快，如果你要做RRSO這個決定是奠基於超過一年以上的基因篩檢(非以上提及的基因)

那我們都建議醫師可以再重新審視一下新的基因資料庫怎麼說，像是ClinVar這個資料庫裏面都有最新的資訊可以查詢。

我該做基因篩檢嗎

其實經過各式媒體報導之後，一定很多人好奇自己是否也需要做BRCA等基因篩檢。其實以各個研究來看，主要是有家族性或是家族中有早發的的乳癌、卵巢癌，會比較建議做此項檢查。目前在家族史裡面，也有各種不同的計算方式，其中算的不外乎是家族成員罹患乳癌、卵巢癌的人數、發病年齡等。如今以婦產科來說，在罹患卵巢癌的病患中，若是有BRCA或是同源染色修復的突變者，對於一種稱為PARP抑制劑的標靶藥物是較有療效的。

在參考台大醫院與國外的相關著作後，具有以下條件的你，可能會是建議檢測基因的族群，但在檢測之前也一定要跟你的乳癌、婦癌專科醫師做討論喔！

1. ≥2名女性家族成員確診為卵巢癌（年齡：不限制）。

2. ≥1男性家族成員確診為乳癌（年齡：不限制）。

3. ≥2的女性家族成員診斷出患有乳腺癌，其中一人被診斷時≤50歲。

4. ≥1女性家族成員確診乳癌和一個家族成員確診為卵巢癌（可以是同一位家族成員）

5. ≥1女家族成員<35歲確診乳癌。

6. ≥1名女性家族成員確診為雙側乳癌（第一個乳癌確診時需<50歲）。

7. ≥1名女性家族成員確診為卵巢癌（確診時需<40歲）。

8. 你是早發性乳癌（<35歲）或是雙側乳癌的患者。

9. 你有≥3名女性家族成員被診斷患有乳癌（年齡：不限制）。

10. 你已經在術後確診為卵巢癌患者

RRSO降低癌症風險的效果

關於RRSO有的人可能會疑惑說為何連輸卵管都要一起切，因為就現今的婦科癌症觀念而言，我們認為輸卵管可能是引起卵巢癌的重要因素之一、此外輸卵管本身也會癌化，所以建議是兩者一起切除，這樣是最有效能減少卵巢癌跟輸卵管癌風險的手術方式。若是已經生育過的婦女，子宮也是可以考慮一起取下的器官，再加強杜絕未來子宮內膜癌的風險，尤其是以林奇氏症候群而言，子宮內膜癌跟大腸直腸癌的風險也會大幅提升，摘除子宮的效益更大，所以也是被建議的一種風險預防方式。

做RRSO要考慮的事項 

1. 若在更年期前就提前摘除兩側卵巢輸卵管，會發生術後的停經(Surgical menopause)，影響因人而異，從陰道乾澀、性慾降低、睡眠不安穩、情緒波動起伏大、熱潮紅、骨質疏鬆風險跟心血管風險提升等不一而同的症狀可能都會因此找上你，其實也就是更年期的症狀只是提早發生了，這方面的症狀其實婦產科的醫師都能給予你專業的諮詢跟藥物的幫助，跟卵巢癌真的發生的風險比起來，RRSO仍是可以考慮的選項。

2. 不孕是此預防性手術顯而易見的副作用，若是已經完成生育的婦女倒是比較不用擔心，但若是以目前的結婚年齡推遲、導致生育年齡延後而言，很多女性是無法在35-40歲之間完成生育的，這時候確實是一個心理上的一大難關，醫師其實也只能與你討論兩者的利弊，決定權當然還是在你的身上，但以現今不孕症技術的推陳出新，提前凍卵或是凍胚胎(凍胚胎在台灣需結婚才符合法規)也是一個很好的方案。

3. 術中可能意外發現其他問題，像是潛在的其他癌症，可能是輸卵管癌或是腹膜癌，其中有研究指出如果是BRCA1/2的帶因者，大於45歲以上的女性其意外的癌症發生率比45歲以下的，有比較高的風險(6.5% VS 2.2%)

4. 就算拿掉了雙側卵巢輸卵管，仍不能完全避開BRCA的傷害，因為腹膜癌也是BRCA的相關癌症風險之一，腹膜癌的癌症分期跟卵巢癌是相同的，平均診斷年齡為63歲、平均存活時間只有11.3-17.8個月，因為發現的時期都至少是第三期了，是為非常惡性的一種癌症，所以就算做完RRSO，未來的健康檢查仍是不能偏廢的喔! 此外也有研究發現，若RRSO之後的病理報告顯示輸卵管有漿液性的輸卵管上皮癌(Serous tubal intraepithelial carcinoma)，其未來腹膜癌的機率也會大大提高。

我該一起做子宮切除嗎? 

針對這個議題，我們該著重的主軸應該會在於"那你子宮相關癌症有上升嗎"，以目前最主要需要考慮的子宮體癌症，就是子宮內膜癌，以下三個族群是可以考慮一起拿子宮的。

1. 本身有Lynch syndrome，Lynch syndrome本身會提高除了卵巢癌之外，第二會提高罹癌機率的就是子宮內膜癌了，終生風險不同研究的結果不同，有從20-60%、也有21-71%的，但不管是哪個數據來看，風險都肯定是"高"的，所以在不考慮生育的前提下，是建議合併子宮一起切除的。

2. 你如果有因為乳癌術後、或是因為BRCA基因有突變需要服用標靶藥物 : Tamoxifen，此藥物在乳房的賀爾蒙受體上有抑制的效果，藉此達到治療乳癌的效果，但此藥物雖然在乳癌上有治療的功效；卻反而會造成子宮內膜的增生，而增加子宮內膜癌的風險。當然我們可以選擇定期的超音波檢查內膜厚度作為檢查，不過如果是完成生育的病人而言，子宮切除也是需要服用此類藥物病人的選擇之一。

3. 如果病人本身想要長期服用不間斷的雌激素作為賀爾蒙替代療法(Unopposed estrogen therapy)，來緩解停經症狀帶來的不適，那單獨使用雌激素也可能會造成子宮內膜的增厚，讓子宮內膜癌風險上升，子宮切除也可以為選項之一，不過目前針對停經症狀的治療方式很多，可以與你的婦產科醫師或是更年期醫學會的會員醫師做詳盡的討論。

不過就目前而言，BRCA基因突變仍沒有足夠的證據顯示與子宮內膜癌的增加有強烈相關，所以BRCA的突變帶因者是否要一同切除子宮仍然是一個可以自己決定的選項，並沒有強烈建議要施行此手術，但若本身的子宮有肌瘤、腺肌症等症狀的話，可以依據自身的情況再跟你的醫師做討論喔! 因為不管怎麼說，子宮切除也是一個手術，任何的手術都有其風險，不管是出血或是傷害到鄰近器官，都是需要一併討論的狀況。

做完RRSO後我還需要追蹤嗎? 

答案是要的，如同前述所提到的，縱然已經不再有卵巢、輸卵管癌的風險，但相關癌症之一的漿液性腹膜癌(Peritoneal serous carcinoma)仍然沒有去除，但難就難在腹膜癌並沒有一個高證據等級建議的追蹤方式，此癌症的發生率在一篇2004年的前瞻性研究中提到為1.7%。以目前的檢查方式可能為每年一次健康檢查，並要包含有骨盆腔的影像檢查、此外合併腫瘤指數CA-125一同讓醫師可以作為參考依據。

以下是關於RRSO的幾點小提醒

 1. 術後的停經症狀不同於一般自然停經的進程，是緩慢的下降，因為手術造成的停經是突然發生的，瞬間降低的雌激素會讓身心靈產生不小的影響，目前的賀爾蒙替代療法(HRT)，不管是口服雌激素、口服雌激素與黃體素或是經皮吸收的雌激素，都是可依據自身生活方式與醫師做討論的喔!

2. 如果真的不願意做RRSO這個較為侵犯性的手術的話，難道就沒有其他方法可以預防卵巢癌了嗎，其實還是可以的，就目前的證據顯示口服的事前避孕藥是能顯著降低卵巢癌與輸卵管癌的風險的，且子宮內膜癌的風險也能一併降低，雖然對於乳癌的風險是有些微上升，但不失為是BRCA的突變帶因者的另一種選擇。

根據衛生福利部國民健康署的資料，透過正規治療乳癌5年整體存活率可高達85%，其中0-1期個案高達95%以上，第2-4期個案亦分別可達89%、70%與21%，且我們目前針對45-69歲的婦女有兩年一次的乳房攝影檢查，而若是具乳癌家族史(指祖母、外婆、母親、女兒、姊妹曾有人罹患乳癌)的婦女則是可以在40-44歲就提早進行篩檢。

而以美國癌症協會(ACS)的建議來看，本身帶有BRCA突變基因的帶因者，是建議在30歲以上就每年做乳房攝影檢查，而若是本身沒有做過基因篩檢，但一等親有BRCA突變基因者，其終生罹患乳癌的風險大於20-25%。所以若是有自費篩檢基因、又或是本身沒有篩檢但有乳癌家族史的女性，其實可以自己在國家建議篩檢的年紀之前就提早去做高階健檢，確保自己的身體安全喔！

最後，為什麼說安潔莉娜裘莉有可能是做了一個不夠好的決定呢？因為乳癌的檢查除了乳房攝影之外、尚有乳房的核磁共振與超音波，且早期發現早期治療的存活率非常的高；反觀卵巢癌，是現今婦女的隱形殺手之一，在長到很大出現症狀之前，是沒有什麼特別症狀的，而且腫瘤指數也會受很多其他因素影響，像是最常見的CA-125就會因為子宮內膜異位症而升高。所以與其這麼早做乳房切除，我倒認為降低風險的雙側卵巢輸卵管切除術RRSO反而才是裘莉需要好好考慮的選項。

Reference

1.The Johns Hopkins Manual of Gynecology and Obstetrics, Sixth edition.

2.Pathologic findings and clinical outcomes in women undergoing risk-reducing surgery to prevent ovarian and fallopian tube carcinoma: A large prospective single institution experience.

3.Effectiveness of risk-reducing salpingo-oophorectomy in preventing ovarian cancer in a high-risk French Canadian population.

4.Primary peritoneal serous papillary carcinoma: clinical and laboratory characteristics.

5.Development of Peritoneal Carcinoma in women diagnosed with Serous Tubal Intraepithelial Carcinoma (STIC) following Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy (RRSO)

6.Uptodate : Risk-reducing salpingo-oophorectomy in patients at high risk of epithelial ovarian and fallopian tube cancer

7.臺大醫院基因分子診斷實驗室 : 家族性乳癌

8.衛生福利部國民健康署 : 癌症篩檢介紹(大腸癌、口腔癌、子宮頸癌、乳癌)