引起內分泌失調的神經內分泌瘤是什麼？一次看懂症狀、診斷與治療

一、何謂神經內分泌瘤(NET)

神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET）是源於神經內分泌細胞的腫瘤。但在提起神經內分泌瘤前，須先對神經內分泌細胞有初步的認識。

神經內分泌細胞為一種特化的神經元，可將神經輸入之電訊號轉換成化學刺激，以賀爾蒙的形式分泌到血液中，具備整合神經與內分泌兩大系統的能力。這類細胞分佈廣泛，全身上下都可見其蹤跡，但主要密集分布於胃腸道（小腸、直腸、胃、結腸、食道和闌尾）、膽囊、胰臟、甲狀腺等。在接受到來自神經系統的訊號後，能夠製造出激素調控身體的重要機能，如：消化、呼吸......等等。

神經內分泌瘤即為神經內分泌細胞所構成之罕見腫瘤，同樣也可以長在身體各處，如：肺臟、胰臟、直腸、盲腸、小腸、甲狀腺等，但以消化系統之神經內分泌瘤最為常見。神經內分泌腫瘤樣態多變，雖大多發展速度緩慢（故過去有「類癌 (carcinoid) 」之稱），但也有部分為快速生長，且容易擴散的形式（如：小細胞肺癌SCLC）。神經內分泌細胞不管分化好壞，醫師都將其視為惡性，因無法從外觀得知會不會侵犯與轉移，只要長得大一點就幾乎都會轉移。

神經內分泌瘤的分期方式有兩種

- 臨床分級（TNM staging）：
依照腫瘤大小、淋巴或血形轉移評估腫瘤嚴重程度，依原發部位不同期別之定義也會有所不同。可集合T、N、M進行臨床分級（staging）評估預後。

  - T：腫瘤大小、位置、深度

  - N：淋巴結轉移數量

  - M：遠端轉移與否

- 病理分類（Grading）：
依據NET 腫瘤細胞核有絲分裂比率（Ki-67）、分化程度區分。

  - 分化良好，低惡性度 G1（well differentiated, low grade）

  -  分化良好，中等惡性度 G2（well differentiated, intermediate grade）

  - 分化良好，高惡性度 G3（well differentiated, high grade）

而分化不良之NEN一律稱之為NEC（神經內分泌癌），GX則代表無法分辨。

綜合上述之TNM staging 與 grading兩大資訊，以作為臨床上治療規劃之重要參考依據。

註：NEN（neuroendocrine neoplasms）為神經內分泌瘤NET（neuroendocrine tumors）及NEC（neuroendocrine carcinoma）之集合，若細胞分化良好即為NET，分化差則稱為NEC。

神經內分泌瘤的發生率根據2021年全球性研究統計，歐美地區除了挪威略高（8.35例/每百萬人）外，其餘國家如美、德、英等地的發生率均在2~4例/每百萬人。發生部位則以胃腸道與胰臟為最常見；以台灣癌症登記資料1996-2015年統計，神經內分泌瘤之發生率約為3.2例/每百萬人，男性略高於女性（60%:40%）。發生部位前三名依序為直腸、肺以及支氣管，胰臟、胃腸道其他器官則分列第四到第七名。

二、長了神經內分泌瘤會有什麼症狀？

神經內分泌瘤源於神經內分泌細胞。雖然正常的神經內分泌細胞本身便具有分泌激素的功能，然而部分腫瘤細胞可能不再分泌激素。是故可以依據神經內分泌瘤能否分泌激素（即產生症狀）將其分為功能性（functional）與非功能性（non-functional）兩大類。

與其他惡性腫瘤一樣，神經內分泌瘤可能因腫瘤生長而產生疼痛、異物感、體重減輕、噁心、想吐、疲倦等情形。但功能性之神經內分泌瘤還可能因伴隨之激素分泌，而產生附加的腫瘤伴隨症候群（paraneoplastic syndrome）症狀。這些激素會擾亂身體平衡，導致熱潮紅、眩暈、顫抖、腹瀉、頻尿、皮膚紅疹、容易口渴等問題。根據神經內分泌瘤生長位置，除了可能出現腸胃道症狀外（如：噁心嘔吐、腹痛腹瀉、胃潰瘍、腸阻塞/便秘、腸道出血/血便），也有可能因長在肺部或是胰臟而衍生出肺部（如：呼吸困難、咳血、久咳不癒、肺炎）與胰臟相關（如：血栓、黃疸、皮膚紅疹、嚴重腹瀉）的問題。另外，可依腫瘤分泌激素之種類產生不同症狀，如：

- 胰島素瘤（insulinoma）因過多胰島素分泌導致低血糖；

  - 胃泌素瘤（gastrinoma）因過多胃泌素分泌促使胃酸分泌過多時常胃潰瘍；

  - 升糖激素瘤（glucagonoma）過多升糖素分泌以致高血糖，易口渴、頻尿、腹瀉；

  - 嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）過度分泌的兒茶酚安（catecholamines） ，可能引發高血壓、頭痛、盜汗等症狀。

其中，因為功能性神經內分泌瘤症狀出現較早，故能及早發現，因而預後通常較佳。

三、醫師如何診斷神經內分泌瘤？

懷疑神經內分泌瘤可以做內視鏡切片檢查確立診斷、透過影像學檢查確認有無轉移以評估分期跟治療方式。

神經內分泌瘤之檢測可透過侵入性低之內視鏡切片完成，以暸解腫瘤組織的細胞型態並提供醫師診斷分期之依據。常用內視鏡有上消化道內視鏡（Esophagogastroduodenoscopy）及大腸內視鏡（Colonoscopy）兩種，可深入身體之消化管道進行檢查、診斷、確立腫瘤位置並切片。此外，也可用內視鏡超音波（EUS）將超音波探頭送入檢查部位，對於腫瘤侵犯的深度有更準確之評估。

影像學檢查則可評估腫瘤擴散情形。就神經內分泌瘤而言，主要有兩種特殊影像學檢查：氟化去氧葡萄糖正子造影（FDG PET/CT scan）及體抑素受體正子造影（SSTR-PET/CT or MRI scan）。

- 第一種為FDG正子造影，利用快速生長細胞大量使用葡萄糖之特點觀察全身細胞有無異常快速生長之細胞，評估腫瘤細胞的位置。藉「18-氟代去氧葡萄糖 (18-fluorodeoxyglucose) 」標記，若快速生長細胞便能在影像上產生亮點而容易辨識。然而神經內分泌瘤與其他快速生長的腫瘤不盡然相同，不一定能夠在FDG PET上清楚成像。

- 第二種為體抑素受體正子造影，藉核子醫學的方式標定神經內分泌瘤上表現較多之「體抑素受體 (somatostatin receptor, SSTR) 」，以檢查出腫瘤所在位置。

雖然大部分的神經內分泌瘤為偶發之疾病，但仍有特定的遺傳疾病和染色體異常，與神經內分泌瘤息息相關。這類家族遺傳性神經內分泌瘤的患者，便可透過基因檢測來幫助評估罹病之風險。其中，又以MEN1、MEN4、NF1、TSC1＆2、VHL這幾種基因的遺傳變異較為常見。

四、神經內分泌瘤的治療選擇

神經內分泌瘤的治療目標可分為治癒性及症狀控制，另外也會因腫瘤大小、位置、型態、分期、轉移程度，以及病人的健康狀況、治療的副作用等進行評估與調整。治療有局部治療（如：手術切除、射頻消融術、體內放療等）及全身性治療（如：標靶、化療等）。又可依治療種類將神經內分泌瘤初步將其分成手術、放療、藥物、標靶治療與免疫治療。

- 手術切除：早期治療之首選，也是唯一可完全治癒神經內分泌瘤之方式。即便無法完全切除，也可透過減積手術（debulking）作為治療方式，減少腫瘤體積大小（tumor burden）。若腫瘤較小、深度較淺，可以用內視鏡電刀切除病灶，其優勢為耗時短、恢復快且並發症少。若腫瘤較大、侵犯程度較深，則使用「局部或全切除術」，如右半結腸切除術、胰十二指腸切除術、闌尾切除術等。為避免腫瘤細胞透過淋巴擴散，醫師在施行手術時通常會一併以「區域淋巴結廓清術」，切除病灶附近之淋巴結。

- 放射治療：作為局部晚期或轉移之治療選擇，也可在手術無法完全治癒時輔助用。除了傳統的放療外，也可以放射性核素(PRRT)治療，利用腫瘤細胞過度表現體抑素受體 （SSTR）的特性，將具有放射物質標記於SSTR配體上，以達到專一性毒殺腫瘤細胞之效果。目前常見之放射核種有鎦-177(Lu-177)及釔-90(Y-90)等，但僅Lu-177之PRRT取得藥證(商品名：Lutathera鎦癌平注射液)。若欲治療伴有肝轉移之神經內分泌瘤，可以透過釔Y-90體內放射治療（Y90 SIRT, 又稱經動脈放射栓塞 transarterial radioembolization, TARE）將釔-90以微球體的形式，由導管經動脈注入目標處。釔-90會緩慢在目標處釋出輻射，達到消除腫瘤的效用。

- 然而這些體內同位素放療會使患者具有放射性，於治療後應注意輻射安全防護至少7天（如：需與他人距離一公尺以上；盡量避免與小孩、孕婦接觸；盡量避免搭乘大眾運輸工具；盡量避免至公共場所；需使用坐式馬桶上廁所(包含男性)；不要與人共寢(應與家人分房睡)；不應共用毛巾、浴巾等衛生用品）。

- 藥物治療：可藉由SSTR拮抗劑（SRL, somatostatin receptor ligands）抑制功能性神經內分泌瘤的賀爾蒙分泌，緩解激素分泌所伴隨之症狀；另外也可透過化學治療抑制腫瘤細胞的生長。SRL全名為體抑素受器配位體類藥物，利用腫瘤對體抑素（somatostatin）受體過度表現的現象，以藥物結合腫瘤上的體抑素受體（SSTR），抑制腫瘤的賀爾蒙不正常分泌與腫瘤的生長。故SRL類藥物適用於體抑素受器表現多（SSTR positive）、分化良好（well-differentiated）的治療選擇；對於局部晚期、轉移、復發、或無法經手術完全治癒之患者也有幫助。

- 目前台灣市面上有神經內分泌瘤適應症的SRL藥物包含：octreotide與 lantreotide。

- 若是對於局部晚期、轉移、復發，或無法經手術治癒之癌症，醫師會考慮使用化學治療。化療對生長、惡化較快速之神經內分泌瘤效果良好，通常適用於分期較高（grade 3及以上）或分化不良（poorly-differentiated）之腫瘤類型。常用藥物包含：含鉑類藥物（cisplatin, carboplatin, oxaliplatin）、Etoposide（VP-16）、Capecitabine等。

- 標靶治療：若SRL類藥物治療、PRRT放射治療無效後，可以標靶治療作為二、三線的治療選擇。目前臨床上常見的標靶治療為Everolimus與Sunitinib。Everolimus為哺乳類的「mTOR蛋白質分子抑制劑」，可降低腫瘤細胞蛋白質合成，以抑制其增生。Sunitinib是多種酪氨酸激酶受體抑制劑（multiple kinase inhibitor），具有抑制腫瘤生長、血管新生等作用。但兩者主要用於胰臟之神經內分泌瘤治療。

- 免疫治療：若以上治療皆沒有成效，也能考慮以免疫治療作為較後線可以考慮的治療選擇，但目前在台灣並沒有可用免疫治療之神經內分泌瘤適應症。免疫治療可能使用的藥物包含抗CTLA-4單株抗體（ipilimumab）及抗PD-1單株抗體（nivolumab, pembrolizumab）等。

五、治療後續追蹤

根據國際治療準則(NCCN)之專家建議，治療後仍須持續追蹤，但在時間並無統一的標準。是故建議定期（6-12個月）回診監測，並做例行性健康檢查、胸腹部影像學檢查。除影像學檢查以外，病友也可以透過血液檢查（如：功能性賀爾蒙、癌症指數等）進行治療後的追蹤。此外在治療後也應時時自我檢視健康狀態，若出現症狀則應立即回診。

參考資料

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