【黃彗倫醫師】遠離糖尿病腎病變。糖尿病患者應該了解的藥物－SGLT2抑制劑

淺談糖尿病治療藥物選擇

根據2022年糖尿病學會所訂定的第2型糖尿病照護指引，糖尿病的第一線治療是以病人為中心，思考病人本身相關共病、年齡、認知、高低血糖的風險，去做生活型態的調整，或是以Metformin口服藥物給予血糖控制。因為先前的研究大多認為Metformin可有效控制糖分外，亦可以降低心血管疾病的發生。

而在接受這樣的第一線治療後，經評估後病患若還是有高血糖相關的症狀，或是糖化血色素依舊高於個人化目標值的1.5%以上時，此時臨床醫師就會思考是否要加入第二線治療。

若高血糖症狀還是存在，建議先以Insulin胰島素治療。若是病人糖化血色素依舊高於個別化目標值的1.5%以上，則會建議使用第二種抗糖尿病藥物，於此同時考量病人是否存在其他糖尿病併發症風險，如：動脈硬化心血管疾病、心衰竭、糖尿病腎病變等，並依此選擇病人所需有器官保護功能的抗糖尿病藥物。

而本文所要介紹的藥物，就是上述有器官保護實證的藥物之一，SGLT2抑制劑，也就是鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 。

糖尿病腎病變的機制

糖尿病腎病變牽涉到許多分子層級的變化，也是許多新興研究的熱門議題。本文以大方向解釋糖尿病腎病變產生的機制。其中大原則是以腎絲球硬化為病理機制的核心，腎臟大約含有數十萬個腎絲球，這些腎絲球會受到生理機制調控去過濾血液中的代謝廢物及多餘的水分。糖尿病腎病變通常是一個長久累積下來所產生的疾病，從一剛開始腎絲球結構出現變化至微量蛋白尿出現就可能需要10年以上的時間。

糖尿病病患血液中的血糖長期過高，會使腎臟血管擴張導致腎絲球血管血流增加、腎絲球內壓力升高，過濾率上升。於此同時，腎絲球血管內皮細胞所分泌的一氧化氮減少、對血管收縮素敏感度上升，血管收縮素又會再使腎絲球內的壓力上升。長久下來，腎絲球會逐漸增大，臨床上也會觀察到腎臟體積增加。而這樣不正常的腎絲球內壓力長久下來會使腎絲球逐漸受損、纖維化、硬化，最後腎臟過濾率也逐漸下降且腎功能開始變差，甚至出現蛋白尿症狀。另一方面，血糖的代謝產物也會傷害腎絲球，它們與腎臟細胞結合後，細胞會產生一系列的結構變化，如：纖維化、基底膜增。

因此高血糖不僅會使腎臟血流調節機制出現問題，其糖分代謝物也會對直接對腎絲球造成傷害，導致腎絲球硬化，腎臟功能失去代償而無法回復。

統整糖尿病腎病變的病程，臨床上可以分為五個階段：

1.高過濾期(Hyperfiltration): 此時期腎臟過濾率會上升，腎臟會變大。

2.沈默期(Silent): 腎臟過濾率維持在最高點，可能持續數年。

3.微量白蛋白尿期(Microalbuminuria)：腎臟過濾率開始下降，並回到基準值，同時尿中會開始有微量蛋白尿出現。

4.明顯白蛋白尿期(Macroalbuminuria): 隨著過濾率開始顯著下降，蛋白尿也更加嚴重。

5.末期腎病變(End Stage Renal Disease)

一般而言，大多的病人需要在第三階段前控制，避免往更不好的方向發展。因此在診斷出糖尿病後，往往需要定期去做血液和尿液生化檢查篩檢，盡可能追蹤腎臟功能變化，並且提前預防。

糖尿病腎病變的危險因子

當罹患糖尿病的時間越長，腎臟病變的風險也會越高，若患者同時有高血壓家族病史，或是本身就有高血壓時，也更容易出現腎病變，主要是因為高血壓會加劇腎絲球所受到的傷害。遺傳因素也是其中之一，若是家族有糖尿病腎病變的病史，這些人比起一般的糖尿病患者也有更高的風險。

糖尿病腎病變的預防方式

血糖控制為首要目標，因此飲食的生活調控是第一線需要做好的部分。另外，在糖尿病腎病變中病患應嚴格控制血壓，誠如腎病變機制中所提到的，血壓是導致腎病變很重要的因素。目前藥物有ACEI(血管張力素轉化酶抑制劑)、ARBS(第二型血管收縮素受體阻斷劑)，都是常被使用的藥物。

SGLT2抑制劑

首先，我們來談談藥物的作用機制。一般生理狀況下，正常成人每天腎絲球約過濾180克的葡萄糖至腎小管，其中90%會由近曲腎小管SGLT2再吸收至循環當中。SGLT2抑制劑可以抑制這個在腎臟內再吸收葡萄糖的過程，而這些糖分就可以藉由尿液排出體外，不過它的副作用就包含了泌尿道感染等。

心臟、腎臟保護的利器

目前口服藥物除了希望可以有效降血糖之外，另一方面也希望可以有效降低糖尿病可能產生的併發症。而國際有許多大型研究證明SGLT2的器官保護功效，而結果著實讓人振奮。

在2015年一篇刊登於頂級醫學期刊NEJM的研究指出，其中一種SGLT2藥物Empagliflozin，於EMPA-REG OUTCOME試驗中，其可以讓第二型糖尿病合併心血管疾病的患者，比起對照組可顯著減少14%的不良心血管事件的發生，減少38%心因性死亡和35%的心衰竭住院率。同一篇研究也在隔年於NEJM上發表另一項成果，相較於對照組，還可以顯著減少39%糖尿病腎病變惡化的風險。

後續，此種藥物類別的其他成員如：Canagliflozin、Dapagliflozin、Ertugliflozin的相關研究，也都陸續於NEJM中發表很棒的結果。像是以canagliflozin治療有心血管疾病高風險的第2型糖尿病患3至4年後，相較於安慰劑組別，可以有顯著減少14%心血管事件的風險、因心衰竭住院之風險顯著減少33%，而因腎功能惡化或因腎臟疾病死亡的風險也減少40%。也因為這些研究結果的問世，讓病人在被診斷後，能有一個好的藥物選擇去延緩腎功能惡化及保護腎臟的效果。台灣FDA也已經核可針對不同類別的SGLT2 抑制劑用於心臟衰竭或是腎臟疾病的適應症，未來隨著更多的研究發展，SGLT2 抑制劑會持續在糖尿病用藥佔有一席之位。

實際上目前針對其可以延緩腎功能惡化的療效原理，被認為是SGLT2抑制劑與腎臟間的直接或間接作用所達成的結果，可能背後的原因不僅僅是靠穩定血糖這麼單純，這部份依舊值得研究去探索。但是可以肯定的是，在心血管與腎功能保護上面，它確實是非常值得信賴的藥物選擇。

參考資料

1.中華民國糖尿病學會 2022第2型糖尿病臨床照護指引

2.Zinman, Bernard, et al. "Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes." New England Journal of Medicine 373.22 (2015): 2117-2128.

3.Wanner, Christoph, et al. "Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes." New England Journal of Medicine 375.4 (2016): 323-334.

4.Neal, Bruce, et al. "Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes." New England Journal of Medicine377.7 (2017): 644-657